やせ型非アルコール性脂肪肝炎と動脈硬化性疾患を仲介する鉄代謝の解明
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22K11753
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
渡辺 彰吾 岡山大学, 保健学域, 准教授 (20548341)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大原 利章 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (40623533)
家森 幸男 武庫川女子大学, 国際健康開発研究所, 教授 (80025600)
北森 一哉 金城学院大学, 生活環境学部, 教授 (80387597)
薗田 邦博 金城学院大学, 生活環境学部, 准教授 (80454338)
廣畑 聡 岡山大学, 保健学域, 教授 (90332791)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2025: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | NASH / SHRSP5 / 動脈硬化 / オートファジー / フェロトーシス / リポファジー |
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| Outline of Research at the Start |
鉄代謝は、やせ型NAFLD/NASHと動脈硬化性疾患の進展に関する共通項であるが、それらを結びつける研究はこれまで行われていない。本課題の学術的問いは、「鉄代謝は、やせ型NAFLD/NASHと動脈硬化性疾患の新たなリスク因子となりうるか？」である。本研究では、我々が有する特殊な「やせ型NASH-動脈硬化モデル」であるSHRSP5/Dmcrラットを用い、鉄代謝が「やせ型」NASHおよび動脈硬化性疾患の共通するリスク因子となりうる機序を調べ、従来(肥満)型とやせ型NASHの鉄代謝の違いを解明し、鉄代謝への薬剤介入における治療効果を検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
鉄代謝は、やせ型NAFLD/NASHと動脈硬化性疾患の進展に関する共通項であるが、それらを結びつける研究はこれまで行われていない。本課題の 学術的問いは、 「鉄代謝は、やせ型NAFLD/NASHと動脈硬化性疾患の新たなリスク因子となりうるか?」である。本研究では、我々が有する特殊 な「やせ型NASH-動脈硬化モデ ル」であるSHRSP5/Dmcrラットを用い、鉄代謝が「やせ型」NASHおよび動脈硬化性疾患の共通するリスク因子とな りうる機序を調べ、従来(肥満)型とやせ型NASH の鉄代謝の違いを解明し、鉄代謝への薬剤介入における治療効果を検証することを目的とする。 前年度は、10週齢のSHRSP5/Dmcrラットを普通食(非NASH)群と高脂肪食(NASH)群に分け、その対照群となるWKY/Izmラットも同様に普通食(CONT)群、高脂肪食(単 純性脂肪肝)群を用意した。給餌期間はそれぞれ8週間とし、摂食量、体重、血圧測定を毎週行った。最終週にて血液、肝臓、大動脈を採取し、フェリチンや血清 鉄、過酸化脂質、フェロトーシス関連遺伝子などを測定した。その結果、仮説通りに動脈の脂質沈着は増悪し、肝臓にはフェロトーシス様の細胞死が見られた。 鉄過剰はガンと関連が深く、鉄投与によって、食餌誘導性に発ガンも誘導されるかと二次的効果を期待したが、発ガンには至らなかった。しかしながら、肝臓へ の十分な鉄沈着を確認することができた。さらに、今年度にはそれに付随して、脂肪沈着を除去する特異的オートファジーであるリポファジーが活性化されていることを見出すことができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
10週齢のSHRSP5/Dmcrラットを普通食(非NASH)群と高脂肪食(NASH)群に分け、その対照群となるWKY/Izmラットも同様に普通食(CONT)群、高脂肪食(単純性脂肪肝) 群を用意した。給餌期間はそれぞれ8週間とし、摂食量、体重、血圧測定を毎週行った。最終週にて血液、肝臓、大動脈を採取し、フェリチンや血清鉄、過酸化 脂質、フェロトーシス関連遺伝子などを測定した。その結果、仮説通りに動脈の脂質沈着は増悪し、肝臓にはフェロトーシス様の細胞死が見られた。さらに、今年度は脂肪沈着を除去する選択的オートファジーであるリポファジーも確認できるなど、順調に実験が進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
鉄の過剰投与により、肝臓にフェロトーシスが誘導された。今後は、申請書の予定通り、鉄のキレート剤を投与して、鉄の除去がNASHの肝臓線維化に奏功するかを確認する。
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Report
(2 results)
Research Products
(4 results)
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[Journal Article] Selective autophagy associated with iron overload aggravates non-alcoholic steatohepatitis via ferroptosis2023
Author(s)
Koki Honma, Sora Kirihara, Hinako Nakayama, Taketo Fukuoka, Toshiaki Ohara, Kazuya Kitamori, Ikumi Sato, Satoshi Hirohata, Moe Fujii, Shusei Yamamoto, Shang Ran, Shogo Watanabe
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Journal Title
Experimental biology and medicine
Volume: 248 (13)
Issue: 13
Pages: 1112-1123
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Therapeutic effect of ouabagenin, a novel liver X receptor agonist, on atherosclerosis in nonalcoholic steatohepatitis in SHRSP5/Dmcr rat model2023
Author(s)
Shusei Yamamoto, Ikumi Sato, Moe Fujii, Mai Kakimoto, Koki Honma, Sora Kirihara, Hinako Nakayama, Taketo Fukuoka, Satoru Tamura, Minoru Ueda, Satoshi Hirohata, Shogo Watanabe
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Journal Title
Canadian Journal of Physiology and Pharmacology
Volume: 101 (9)
Issue: 9
Pages: 455-465
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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