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エピジェネティックなDNA損傷履歴蓄積と老化

Research Project

Project/Area Number 22K11799
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

太田 翔  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (70837541)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywords老化 / エピゲノム / ヒストン / DNA損傷
Outline of Research at the Start

ゲノムDNAの損傷がヒトを含む生物の老化の主たる要因であると考えられている一方で、ゲノムDNAの損傷が引き起こす分子レベルの変化と老化の分子実態は明らかではない.本研究では、DNA損傷を、ゲノムDNA上の任意のサイトに、任意のタイミングで導入することのできる新しい遺伝子改変モデルマウスを作製、解析することで、この問題に取り組む.DNA損傷により引き起こされる、遺伝子の変異とは違った、分子レベルの変化の蓄積が老化の分子実態なのではないかと仮説し、次世代シーケンシング技術を用いた手法を用いて新規遺伝子改変モデルマウスを調べることで老化の分子メカニズムの解明を目指す.

Outline of Annual Research Achievements

前年度に作製した、dCas9-scFokIを発現するRPE-1 hTERT細胞、並びにdCas9-scFokIをドキシサイクリン依存的に誘導可能なマウスES細胞の評価を実施した。加えて、異なる機序でdCas9-scFokIの発現レベルをコントロールすることのできる細胞を作製し、評価を実施した。具体的にはタンパク質の分解ドメインであるDestabilization Domain(DD)を融合させたdCas9-scFokIとShield-1と呼ばれる化合物を組み合わせたシステムを採用した.コントロールとしてdCas9-scFokIの代わりにCas9を発現するRPE-1並びにマウスES細胞を作製し用いた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

評価実験の結果、dCas9-scFokIのタンパク質レベルが、Cas9を用いた場合に比べて非常に低く、それによってDNAの切断効率が低いことがわかった。現在、dCas9-scFokIをコードするDNAのコドンを最適化することによってdCas9-scFokIの発現レベルを上げることができないか検討中である。

Strategy for Future Research Activity

コドンを最適化したdCas9-scFokIで発現レベルに改善がみられたならば、予定通りRPE-1 hTERTを用いた実験およびマウス実験を進める。コドン最適化によっても発現レベルに改善がみられない場合はCas9を用いた実験に変更する。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (1 results)

All 2023

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results)

  • [Journal Article] Exploring the potential of in vivo reprogramming for studying embryonic development, tissue regeneration, and organismal aging2023

    • Author(s)
      Ohta Sho、Yamada Yasuhiro
    • Journal Title

      Current Opinion in Genetics & Development

      Volume: 81 Pages: 102067-102067

    • DOI

      10.1016/j.gde.2023.102067

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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