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ミクログリア-好中球連関によるアルツハイマー病増悪機構の解明と新規治療法の確立

Research Project

Project/Area Number 22K11814
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
Research InstitutionMusashino University

Principal Investigator

赤石 樹泰  武蔵野大学, 薬学部, 准教授 (90386384)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Keywordsミクログリア / 好中球 / 神経変性疾患 / 中枢-末梢連関 / 神経炎症 / 脳-末梢連関
Outline of Research at the Start

脳内に存在するミクログリアは、アルツハイマー病をはじめとした神経変性疾患の発症や増悪に重要な役割を担っている。近年、アルツハイマー病や多発性硬化症などの患者の脳内で好中球の浸潤や、好中球から放出されたNETsなどが発見され、疾患の発症や増悪に関与する可能性が注目されているが、その詳細は不明である。本研究では、1)アルツハイマー病などで生じる神経変性には、好中球―ミクログリアの相互作用が関与するか、2)そのメカニズムは何か、3)その分子メカニズムをターゲットとした治療薬の開発は可能かという課題に取り組むこととした。

Outline of Annual Research Achievements

中枢神経系におけるミクログリア細胞の異常は、アルツハイマー病や多発性硬化症などの神経変性疾患の発症・増悪に重要な役割を果たすと考えられている。最近、アルツハイマー病及び多発性硬化症の脳や脊髄内では、末梢に存在する好中球の中枢神経系への浸潤が報告されているものの、好中球がミクログリア細胞に対してどのような影響を及ぼすのかについては未だに不明な点が多い。また、アルツハイマー病と多発性硬化症のモデル動物では、ミクログリア細胞を介した神経障害機構に共通点が多く、さらにアルツハイマー病モデルマウスでは記憶障害の症状が出現するのに数か月以上もの期間がかかるのに対し、多発性硬化症の病態モデルの1つとされるEAE(実験的自己免疫性脳脊髄炎)では、短期間で症状が発症する。そこで私は、好中球及びミクログリア細胞の神経変性疾患に及ぼす影響を解析する手段として、EAEマウスを用いて検討を開始した。定法に従いEAEを誘導すると、マウスの尾や後肢に麻痺が出現した。ミクログリア細胞の活性を阻害することが報告されているミノサイクリンを連日投与すると、EAEの発症が完全に抑制された。同様に、好中球遊走を抑制することが報告されているSB225002を連日投与すると、EAE発症が有意に抑制された。次に、FACS(fluorescence activated cell sorting)を用いて、CD11b陽性細胞数とLy6G陽性細胞数を定量したところ、運動麻痺の発症に伴って、脊髄内におけるミクログリア細胞及び好中球の著しい増加が認められた。さらに、通常の飼料を摂取したマウスに比べ、高食塩含有飼料を摂取したマウスでは、EAEによる運動麻痺が有意に増悪された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

令和5年度は、FACSを用いて、脊髄内におけるミクログリア細胞及び好中球数を定量解析したところ、臨床症状の発現に伴う両細胞数の著しい増加が認められた。さらに、通常の飼料を摂取したマウスを比べ、高食塩含有飼料を摂取したマウスでは、EAEによる運動麻痺の増悪が観察された。
アルツハイマー病と多発性硬化症は、代表的な中枢神経系の慢性炎症疾患であるが、病気の初期段階における炎症のスイッチとなる要因については完全に解明されていない。本研究は、食事で摂取するNaCl量が、臨床症状や病巣部位への好中球の浸潤ならびにミクログリア細胞の増加に影響する可能性を示唆するものと期待される。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度に行ったFACS実験の一部で、ミクログリア細胞の活性を抑制しても、好中球の脊髄内への浸潤が十分に抑制できないことが示唆されたので、令和6年度は、好中球の遊走を抑制する薬物や好中球を枯渇する抗体を末梢投与することで、EAEマウスにおける脊髄内ミクログリア細胞の異常活性化が抑制されるかどうか明らかにする。さらに、好中球が脊髄内へ浸潤する分子メカニズムやミクログリア細胞と相互作用する機序を解明し、好中球をターゲットとした治療薬開発の可能性についても検討したい。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2023 2022

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] 3′,4′-Dihydroxyflavonol Attenuates Lipopolysaccharide-Induced Neuroinflammatory Responses of Microglial Cells by Suppressing AKT–mTOR and NF-κB Pathways2023

    • Author(s)
      Tatsuhiro Akaishi、Shohei Yamamoto、Kazuho Abe
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 46 Issue: 7 Pages: 914-920

    • DOI

      10.1248/bpb.b23-00033

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Year and Date
      2023-07-01
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Hydrogen sulfide and polysulfides induce GABA/glutamate/d-serine release, facilitate hippocampal LTP, and regulate behavioral hyperactivity2023

    • Author(s)
      Hiroki Furuie#、Yuka Kimura#、Tatsuhiro Akaishi#、Misa Yamada、Yoshiki Miyasaka、Akiyoshi Saitoh、Norihiro Shibuya、Akiko Watanabe、Naoki Kusunose、Tomoji Mashimo、Takeo Yoshikawa、Mitsuhiko Yamada、Kazuho Abe、Hideo Kimura
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 13 Issue: 1 Pages: 1-19

    • DOI

      10.1038/s41598-023-44877-y

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 3′,4′-Dihydroxyflavonolの神経炎症抑制作用におけるAKT-mTOR経路の関与2023

    • Author(s)
      山本昇平, 赤石樹泰, 阿部和穂
    • Organizer
      第97回日本薬理学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 高食塩食の継続摂取は多発性硬化症の発症を促進する2023

    • Author(s)
      赤石 樹泰、山本 昇平、阿部 和穂
    • Organizer
      第149回日本薬理学会関東部会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 3′,4′-DihydroxyflavonolはミクログリアのLPS誘発炎症応答を抑制する2023

    • Author(s)
      石塚 萌乃香, 赤石 樹泰, 山本 昇平, 阿部 和穂
    • Organizer
      第67回日本薬学会 関東支部大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 3’,4’,7-Trihydroxyflavoneの神経炎症抑制作用におけるJNK-STAT1経路の関与2022

    • Author(s)
      赤石樹泰, 山本昇平, 阿部和穂
    • Organizer
      第96回日本薬理学会年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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