A study for therapeutic approach of dopaminergic neurodegeneration through ferroptosis
| Project/Area Number |
22K11848
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
|
|---|
| Research Institution | Asahikawa Medical College |
|---|
Principal Investigator |
笹島 仁 旭川医科大学, 医学部, 講師 (00374562)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
|
| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2025: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
|
|---|
| Keywords | 神経変性 / フェロトーシス / ドパミン / ミトコンドリアストレス / 鉄代謝 / 活性酸素 / モノアミン |
|---|
| Outline of Research at the Start |
細胞内バルク分解システムであるオートファジーは、フェリチン貯蔵鉄やミトコンドリアから、細胞質への鉄イオン氾濫の引き金となる。ドパミン神経細胞において、ミトコンドリアストレスとドパミン分解代謝がもたらす細胞死に、いずれの鉄イオンの動態変化が関与するか、視覚化により解明する。
また我々は、生薬由来の抗酸化物質であるポリフェノールに強力なドパミン神経変性阻止作用を見出しており、この作用が細胞内鉄代謝にどのような影響を及ぼし薬理作用を示すのか解析する。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
従来研究から孤発性パーキンソン病をはじめとする脳内ドパミン神経変性には、ミトコンドリア異常やドパミン代謝が関与することが示唆されているが、詳細な細胞内分子メカニズムには不明な点が多く残されている。ミトコンドリア品質管理にかかわる分子の異常や、ミトコンドリア呼吸機能の異常は、モデル動物においてもドパミン神経変性を加速することが知られている。一方、ドパミンはその正常な代謝過程においても活性酸素や神経毒性分子を生ずることから、ドパミン神経変性を加速する因子と考えられている。しかし、ミトコンドリア機能とドパミン代謝との、神経変性に係る接点はいまだ不明である。
本研究では、毒性閾値ぎりぎりのミトコンドリア呼吸鎖複合体阻害剤によるドパミン特異的細胞死は、ドパミン合成阻害剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、鉄キレート剤、オートファジー阻害剤によって抑制しうるという従前研究から、ドパミン神経変性における細胞内鉄イオンの関与を検討する。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
従来研究から、ドパミン代謝とミトコンドリア呼吸はいずれも活性酸素を生じ、ドパミン神経変性における負のシナジー因子と目されてきたが、単に抗酸化物質を添加しても、神経変性は阻止されない。これは、ラジカル発生分子が古典的な活性酸素分子種に留まらない可能性を示唆している。ミトコンドリアは鉄イオンを活性中心とする酵素により呼吸代謝を回転し膜電位を維持しており、代謝回転の不足あるいは膜電位の低下は、細胞質鉄イオンプールからの鉄の動員が惹起される可能性がある。しかし、細胞質鉄イオンの氾濫は、脂質過酸化反応の連鎖によりフェロトーシスを誘導する。そこで本研究では、ミトコンドリアストレス下での細胞内鉄イオンの挙動について視覚化を試みたが、得られた蛍光像はファジーで帰結が難しいものであった。そこで現在、鉄依存的オートファジーであるフェリチノファジーのマーカーとなる蛍光標識NCOA4を作成し、その挙動を解析している。
|
| Strategy for Future Research Activity |
ミトコンドリアストレス下での、細胞内鉄イオンの挙動を探るべくフェリチノファジーマーカーであるNCOA4、オートファジーマーカ―であるLC3、鉄イオンプールマーカーであるフェリチンのそれぞれに蛍光標識し、その挙動変化を観察する。観察は、ドパミン神経様分化型PC12細胞のみならず、コリン神経様分化型PC12細胞、未分化型PC12細胞を用いることで、鉄代謝がドパミン神経細胞に特異な脆弱性であるか否か探る。
|
Report
(1 results)
Research Products
(1 results)
