Elucidation of Genetic Predisposition to Serum Lipoprotein Level Through Identifying Causal Single-Nucleotide Variants

• Project/Area Number: 22K11851
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 會田 雄一 筑波大学, 医学医療系, 助教 (60752152)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 生活習慣病

Outline of Research at the Start

genome-wide association studyから得られた一塩基バリアントの知見を、生活習慣病の個別化医療や予防医療に役立てるためには、真に機能を有するバリアント、すなわちcausal SNVの機能解析を“ウェット”の実験で進めていくことが必要であると認識されている。特に、タンパクをコードする部位ではなく、エンハンサーに位置するcausal SNVについては、十分な解明がなされていない。そこで本研究では、脂質代謝を規定するcausal SNVに的を絞り、その分子メカニズムを実験的に解明することを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

次世代シークエンサーは世界中で膨大な量の塩基情報を生み出しており、医療のみならずヘルスケアへの応用が期待される。この第一歩は、次世代シークエンサーから得られた塩基情報と、人種や地域、生活習慣など様々な環境下で得られる表現型を組み合わせる解析である。このようなgenome-wide association studyから得られた一塩基バリアントの知見を、生活習慣病の個別化医療や予防医療に役立てるためには、真に機能を有するバリアント、すなわちcausal SNVの機能解析を“ウェット”の実験で進めていくことが必要であると認識されている。特に、タンパクをコードする部位ではなく、エンハンサーに位置するcausal SNVについては、十分な解明がなされていない。そこで本研究では、脂質代謝を規定するcausal SNVに的を絞り、その分子メカニズムを実験的に解明することを目的とした。ヒト11番染色体にはアポリポタンパク遺伝子がクラスターを形成している約60 kbのゲノム領域があり、血中リポ蛋白レベルとの関連が報告されている一塩基バリアントが位置している。こうしたゲノム上の目印となるlead SNVの知見をもとに、巨視的・微視的な2つのスクリーニングを組み合わせてcausal SNVを見つけ出し、標的遺伝子の発現を調節する遺伝素因を解明することを目指した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ゲノム上の目印となるlead SNVの知見をもとに、causal SNVを見つけ出すための巨視的・微視的な2つのスクリーニングを進めた。

Strategy for Future Research Activity

ゲノム上の目印となるlead SNVの知見をもとに、causal SNVを見つけ出すための巨視的・微視的な2つのスクリーニングを継続する。

Research Products

• [Journal Article] Rhomboid protease RHBDL4/RHBDD1 cleaves SREBP-1c at endoplasmic reticulum monitoring and regulating fatty acids (2023)
  • Author(s): Han Song-Iee、Nakakuki Masanori、Nakagawa Yoshimi、Takeda Hiroyuki、Mizunoe Yuhei、Kainoh Kenta、Murayama Yuki、Aita Yuichi、Takeuchi Yoshinori、Osaki Yoshinori、Miyamoto Takafumi、Sekiya Motohiro、Matsuzaka Takashi、Yahagi Naoya、Sone Hirohito、Daitoku Hiroaki、Sato Ryuichiro、Kawano Hiroyuki、Shimano Hitoshi
  • Journal Title: PNAS Nexus Volume: 2 Issue: 11 Pages: 1-14
  • DOI: 10.1093/pnasnexus/pgad351
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] <scp>GR‐KLF15</scp> pathway controls hepatic lipogenesis during fasting (2023)
  • Author(s): Takeuchi Y, Murayama Y, Aita Y, Mehrazad Saber Z, Karkoutly S, Tao D, Katabami K, Ye C, Shikama A, Masuda Y, Izumida Y, Miyamoto T, Matsuzaka T, Kawakami Y, Shimano H, Yahagi N.
  • Journal Title: The FEBS Journal Volume: 291 Issue: 2 Pages: 259-271
  • DOI: 10.1111/febs.16957
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of key microRNAs regulating ELOVL6 and glioblastoma tumorigenesis (2023)
  • Author(s): Istiqamah Nurani、Matsuzaka Takashi、Shimizu Momo、Motomura Kaori、Ohno Hiroshi、Hasebe Shiho、Sharma Rahul、Okajima Yuka、Matsuda Erika、Han Song-Iee、Mizunoe Yuhei、Osaki Yoshinori、Aita Yuichi、Suzuki Hiroaki、Sone Hirohito、Takeuchi Yoshinori、Sekiya Motohiro、Yahagi Naoya、Nakagawa Yoshimi、Shimano Hitoshi
  • Journal Title: BBA Advances Volume: 3 Pages: 100078-100078
  • DOI: 10.1016/j.bbadva.2023.100078
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] New balance capability index as a screening tool for mild cognitive impairment (2023)
  • Author(s): Suzuki Yasuhiro、Tsubaki Takumi、Nakaya Kensuke、Kondo Genta、Takeuchi Yoshinori、Aita Yuichi、Murayama Yuki、Shikama Akito、Masuda Yukari、Suzuki Hiroaki、Kawakami Yasushi、Shimano Hitoshi、Arai Tetsuaki、Hada Yasushi、Yahagi Naoya
  • Journal Title: BMC Geriatrics Volume: 23 Issue: 1 Pages: 74-74
  • DOI: 10.1186/s12877-023-03777-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effectiveness of a case-based digital learning interprofessional workshop involving undergraduates in medical technology, radiological science, and physical therapy: A pre?post intervention study (2022)
  • Author(s): Miyata Kazuhiro、Aita Yuichi、Nakajima Syuichi、Sekimoto Michiharu、Setaka Yukako、Tagoya Yoshika、Aoyama Toshiyuki、Maeno Takami、Monma Masahiko、Tomita Kazuhide、Ninomiya Haruhiko
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 17 Issue: 7 Pages: e0270864-e0270864
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0270864
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Morphological and functional adaptation of pancreatic islet blood vessels to insulin resistance is impaired in diabetic db/db mice (2022)
  • Author(s): Okajima Yuka、Matsuzaka Takashi、Miyazaki Shun、Motomura Kaori、Ohno Hiroshi、Sharma Rahul、Shimura Takuya、Istiqamah Nurani、Han Song-iee、Mizunoe Yuhei、Osaki Yoshinori、Iwasaki Hitoshi、Yatoh Shigeru、Suzuki Hiroaki、Sone Hirohito、Miyamoto Takafumi、Aita Yuichi、Takeuchi Yoshinori、Sekiya Motohiro、Shimano Hitoshi
  • Journal Title: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease Volume: 1868 Issue: 4 Pages: 166339-166339
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2022.166339
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] in vivo Ad-luc法とTFEL scan法を用いたニュートリゲノミクスへのアプローチ (2023)
  • Author(s): 武内謙憲、矢作直也、會田雄一、Mehrazad Saber Zahra、Karkoutly Samia、Tao Duhan、方波見京香、Ye Chen、Wang Xinyu、村山友樹、志鎌明人、升田紫、泉田欣彦、川上康、島野仁
  • Organizer: 第46回日本分子生物学会年会
• [Presentation] FoxO-KLF15経路を介したインスリンによる三大栄養素制御メカニズムの解明 (2022)
  • Author(s): 武内謙憲, 矢作直也, 會田雄一, Mehrazad-Saber Zahra, 何敏煕, Karkoutly Samia, 陶都罕, 方波見京香, Ye Chen, 村山友樹, 志鎌明人, 升田紫, 泉田欣彦, 川上康, 島野仁
  • Organizer: 第54回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] causal SNV探索を通じたApoAI遺伝子の新たな発現調節機構の解明 (2022)
  • Author(s): 會田雄一, 矢作直也, 武内謙憲, 方波見京香, 平井花音, Ye Chen, 陶都罕, Karkoutly Samia, Mehrazad-Saber Zahra, 村山友樹, 志鎌明人, 升田紫, 泉田欣彦, 松坂賢, 川上康, 島野仁
  • Organizer: 第45回日本分子生物学会年会
• [Presentation] High protein diet-induced metabolic changes are transcriptionally regulated via KLF15-dependent and independent pathways (2022)
  • Author(s): Mehrazad-Saber Z, Takeuchi Y, Aita Y, Masuda Y, Hirai K, Katabami K, Ye C, Tao D, Karkoutly S, Murayama Y, Shikama A, Izumida Y, Matsuzaka T, Kawakami Y, Shimano H, Yahagi N
  • Organizer: 第45回日本分子生物学会年会
• [Presentation] TFEL SNP scanによるTCF7L2遺伝子内のSNP関連エンハンサーの同定 (2022)
  • Author(s): 方波見京香, 朴賢英, 武内謙憲, 會田雄一, 平井花音, Ye Chen, 陶都罕, Karkoutly Samia, Mehrazad-Saber Zahra, 村山友樹, 志鎌明人, 升田紫, 泉田欣彦, 松坂賢, 川上康, 島野仁, 矢作直也
  • Organizer: 第45回日本分子生物学会年会
• [Presentation] FoxO-KLF15経路を介したインスリンによる三大栄養素制御メカニズムの解明 (2022)
  • Author(s): 武内謙憲, 矢作直也, 會田雄一, Mehrazad-Saber Zahra, Karkoutly Samia, 陶都罕, 方波見京香, Ye Chen, 平井花音, 村山友樹, 志鎌明人, 升田紫, 泉田欣彦, 川上康, 島野仁
  • Organizer: 第45回日本分子生物学会年会
• [Remarks] 筑波大学医学医療系ニュートリゲノミクスリサーチグループ
  • URL: http://nutrigenomics.umin.jp/