細胞外脂肪酸によるがん細胞のグルタミン代謝制御機構の解明と健康科学への発展

Research Project

Project/Area Number	22K11868
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
Research Institution	Kindai University
Principal Investigator	福嶋伸之近畿大学, 理工学部, 教授 (10254161)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000) Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000) Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000) Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Keywords	オレイン酸 / 卵巣がん細胞 / グルタミン代謝 / ペントースリン酸回路 / CD36 / 脂肪酸 / がん細胞 / 代謝
Outline of Research at the Start	オレイン酸（OA）はがん細胞の増殖を促進または抑制する報告がされているが、相反する理由は不明である。申請者はOAの作用機構解明がその一端を明らかにできると考えた。先行実験より、細胞外のOAが、がん細胞の脂肪代謝ではなくグルタミン代謝を制御し細胞増殖を促進する可能性が示唆された。本研究では、メタボロミクス解析、生化学および分子生物学的手法を活用してOAによるグルタミン制御機構を解明し、動物においてOA摂取ががん細胞増殖に影響することを示す。得られた成果を、OAの摂取制限など適切な脂質摂取ががん治療や予防に資するという健康科学のエビデンスとして役立て、プレシジョン栄養学を発展させる。
Outline of Annual Research Achievements	脂肪酸は細胞膜の脂質成分やエネルギー産生の役割の他に、近年シグナル伝達物質としての働きが明らかにされている。脂肪酸の一種であるオレイン酸（OA）ははがん細胞の種類により細胞死の促進や逆に細胞の生存を促進することが報告されているが、その原因は明らかではない。本研究では、OAのRMG-1卵巣がん細胞の生存や増殖に対する作用を調べた。RMG-1 細胞は無血清培養条件下では細胞死が生じるのに対し、OAを加えることで添加後48 時間まで一過性の細胞増殖が見られた。実際にOA は細胞周期のS 期細胞およびM 期細胞の割合を増加させたことから、OA は細胞周期を駆動させることが示された。この作用には脂肪酸トランスポーターのCD36 が関与していることが示唆された。また、OAの作用は細胞外グルコースおよびグルタミン濃度を0mMにしたとき、消失した。OA は解糖系ではなくむしろペントースリン酸回路（PPP）の亢進を引き起こすことがわかった。一方、OA はグルタミンの取り込みを促進し、細胞内グルタミン酸量の増加を引き起こした。これらの細胞内物質代謝変動はOA 添加後の比較的早い時間に見られる反応であり、細胞増殖に必要な核酸基質やアミノ酸の合成につながる。これらがどのように細胞増殖、細胞周期と連動しているかを明らかにしていく。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason CD36のノックアウト細胞の作成に遅れが出ている。ベクターの導入効率が低いことが原因である。当初はグルコース代謝への影響は見られないと考えていたが、グルコース取り込み後に分岐するペントースリン酸回路が関わることが示されたため、この解析に時間を割いた。新たな発見に結びついたが、これにより当初計画の一部が先延ばしになった。
Strategy for Future Research Activity	新たにわかったペントースリン酸回路の関与を明らかにしていく。またグルタミン代謝と糖代謝変動はOA 添加後の比較的早い時間に見られる反応であり、細胞増殖に必要な核酸基質やアミノ酸の合成につながる。一方、比較的遅い反応である、細胞周期やDNA複製の亢進に至る経路は明らかではないため、早い反応と遅い反応がどのように連動しているかを明らかにしていく。さらに当初予定のメタボロミクスの解析を進め、反応経路の同定に努める。