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New development of emphysema prevention and treatment strategies based on fatty acid supplementation

Research Project

Project/Area Number 22K11881
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
Research InstitutionAshikaga University

Principal Investigator

須永 浩章  足利大学, 工学部, 准教授 (10760077)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 松井 弘樹  群馬大学, 大学院保健学研究科, 准教授 (20431710)
横山 知行  群馬大学, 大学院保健学研究科, 教授 (70312890)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywords脂肪酸 / 肺気腫 / 脂肪酸組成 / 脂肪酸補充 / α1-アンチトリプシン
Outline of Research at the Start

脂肪酸は生体にとって必要不可欠な栄養素であり、脂肪酸鎖長の違いが様々な代謝性病態に重要な影響を及ぼす可能性がある。本研究では、生体内脂肪酸の鎖長伸長に関わるElovl6に着目し、Elovl6による脂肪酸組成の変化が肝臓を介して肺気腫の発症・進展へ及ぼす影響を解明する。さらに、遺伝性肺気腫症の原因因子とされるα1-アンチトリプシン (α1-AT) の産生を制御する責任脂肪酸を特定する。遺伝性肺気腫症の現状の治療手段は、不足したα1-ATの補充療法しかない。本研究は、栄養素である脂肪酸の補充とα1-ATの産生臓器である肝臓を標的とした、従来と全く異なる肺気腫予防・治療戦略の構築につなげる。

Outline of Annual Research Achievements

我々の研究成果から、全身および肝臓特異的Elovl6欠損マウスでは先天性の肺気腫様病変をきたすこと、そのメカニズムとして、全身および肝臓特異的Elovl6欠損マウスでは、先天性肺気腫の病態に関連する特定のタンパクAの血中濃度が対照群マウスと比較して著明に低下していることを見出した。そこで、Elovl6の欠損に伴う脂肪酸組成の変化が、肝臓でのタンパクAの発現動態、およびタンパクAをコードする遺伝子Xの発現にどのように影響するかを解明するため、培養マウス肝細胞を用いて解析を行った。
培養肝細胞にsiRNAを用いてElovl6をノックダウンさせたところ、遺伝子Xの発現が著明に低下した。次に、培養肝細胞に組成変化が認められた脂肪酸を添加したところ、特定の不飽和脂肪酸添加により遺伝子Xの発現低下を認めた。さらに、肝細胞において産生されたタンパクAの細胞外への分泌動態を検討するため、遺伝子Xの発現ベクターを作成し、タンパクAのメディウム中の濃度を検討した。その結果、タンパクAを過剰発現させた肝細胞ではElovl6のノックダウンにより、タンパクAのメディウム中濃度が有意に低下することを確認した。さらに、脂肪酸添加で同様の検討を行ったところ、特定の不飽和脂肪酸の添加によりタンパクAのメディウム中濃度が有意に低下することを確認した。また、免疫蛍光染色結果から、遺伝子Xを過剰発現させた細胞へのElovl6ノックダウンにより、タンパクAの細胞内局在が変化していることを認めた。以上の結果より、Elovl6の欠損に伴う肝細胞内の脂肪酸組成の変化が、タンパクAの産生および細胞外分泌に影響している可能性を見出した。
現在、遺伝子Xのアデノ随伴ウイルス (AAV)ベクターを作成中であり、肺気腫病態モデルマウスやElovl6欠損マウスへの外因的補充により肺気腫の発症・進展抑制効果が見られるか、検討を進めている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

培養マウス肝細胞へのElovl6のノックダウン、脂肪酸添加による遺伝子XのmRNA発現およびタンパクAの細胞外への分泌動態の解析について順調に成果が得られている。また、培養マウス肝細胞でのElovl6ノックダウンによる脂質組成の解析についても順調に成果が得られており、着実に研究計画は進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、培養マウス肝細胞、喫煙暴露による肺気腫病態モデルマウス、全身および肝臓特異的Elovl6欠損マウスの肝臓から脂質を抽出し、リピドミクス解析やメタボロミクス解析を行い、Elovl6欠損に伴うリン脂質や代謝産物などの詳細な解析を行っていく。さらに、高解像度質量顕微鏡やシングルセル解析により、肝細胞内の脂肪酸組成の変化とタンパクAの産生、タンパク結合と細胞外分泌への影響などを詳細に解析していく予定である。
また、タンパクAの発現や細胞外分泌に影響する脂肪酸・代謝産物が同定できたら、そこに拮抗するような脂質、薬剤などを同定し、Elovl6をノックダウンさせた肝細胞およびElovl6欠損マウスへ投与し、タンパクAの産生低下や細胞外分泌の抑制がキャンセルされるか、検討を進めていきたい。さらには、肺気腫病態モデルマウスやElovl6欠損マウスに対し、タンパクAの産生を制御している責任脂肪酸の外因的補充、およびAAVベクターによる肝臓へのタンパクAの過剰発現により、肺気腫病態への発症・進展抑制効果が見られるか、上記の結果と併せて検討していく予定である。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (13 results)

All 2024 2023 2022 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (6 results) Remarks (5 results)

  • [Journal Article] Pathophysiologic Contributions of Visceral Adiposity to Left Ventricular Diastolic Dysfunction2023

    • Author(s)
      Nagata Reika、Obokata Masaru、Matsui Miki、Matsui Hiroki、Seki Yuko、Igarashi Takamichi、Sunaga Hiroaki、Kawakami Ryo、Harada Tomonari、Kagami Kazuki、Saeki Hiroshi、Shirabe Ken、Iso Tatsuya、Ishii Hideki
    • Journal Title

      Journal of Cardiovascular Development and Disease

      Volume: 10 Issue: 6 Pages: 247-247

    • DOI

      10.3390/jcdd10060247

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Ketone body and FGF21 coordinately regulate fastibg-induced oxidative stress response in the heart2022

    • Author(s)
      Ryo Kawakami, Hiroaki Sunaga, Tatsuya Iso, Ryosuke Kaneko, Norimichi Koitabashi, Masaru Obokata, Tomonari Harada, Hiroki Matsui, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko KUrabayashi
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 12 Issue: 1 Pages: 7338-7338

    • DOI

      10.1038/s41598-022-10993-4

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Exploration of fatty acid composition regulating the expression of mitophagy-related protein Parkin in cardiomyocytes.2024

    • Author(s)
      Hana Yokomachi, Hiroki Matsui, Hiroaki Sunaga, Yuka Sugiura, Tatsuya Iso, Norimichi Koitabashi, Takashi Matsuzaka, Hitoshi Shimano, Hideki Ishii, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
    • Organizer
      第88回 日本循環器学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Long-chain Fatty Acid Elongase, Elovl6, Exacerbates Acetaminophen-Induced Acute Kidney Injury.2024

    • Author(s)
      Yuka Sugiura, Hiroki Matsui, Hiroaki Sunaga, Hana Yokomachi, Tatsuya Iso, Norimichi Koitabashi, Takashi Matsuzaka, Hitoshi Shimano, Hideki Ishii, Masahiko Kurabayashi, Tomoyuki Yokoyama
    • Organizer
      第88回 日本循環器学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 脂肪酸の組成変化が心肥大・心不全におけるリモデリング機構に及ぼす影響の解明2023

    • Author(s)
      須永 浩章、松井 弘樹、古川 希、磯 達也、小板橋 紀通、石井 秀樹、松坂 賢、 島野 仁、横山 知行、倉林 正彦
    • Organizer
      第30回 日本未病学会学術総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Genetic deletion of Elovl6 in cardiac fibroblast attenuates fibrotic response during pressure overload in mice.2023

    • Author(s)
      Hiroaki Sunaga, Hiroki Matsui, Nozomi Furukawa, Ryo Kawakami, Tatsuya Iso, Norimichi Koitabashi, Tomoyuki Yokoyama, Hideki Ishii, Masahiko Kurabayashi.
    • Organizer
      第87回 日本循環器学会学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Inflammatory Cytokine Production by Visceral Fat in Heart Failure with Failure with Preserved Ejection Fraction.2023

    • Author(s)
      永田 玲香、小保方 優、松井 弘樹、須永 浩章、川上 亮、原田 智成、磯 達也、横山 知行、石井 秀樹
    • Organizer
      第87回 日本循環器学会学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Deletion of Fatty acid Synthase in Vascular Smooth Muscle Cells Attenuates Neointima Formation after Vascular Injury in Mice.2023

    • Author(s)
      佐藤 勇輝、松井 弘樹、須永 浩章、川上 亮、磯 達也、石井 秀樹、横山 知行、倉林 正彦
    • Organizer
      第87回 日本循環器学会学術集会
    • Related Report
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  • [Remarks] researchmap (須永浩章)

    • URL

      https://researchmap.jp/hiroakisunaga

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  • [Remarks] 足利大学

    • URL

      https://www.ashitech.ac.jp/

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  • [Remarks] 群馬大学大学院医学系研究科 内科学講座 循環器内科学

    • URL

      https://gucvmed.med.gunma-u.ac.jp/

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  • [Remarks] 群馬大学大学院保健学研究科 生体情報検査科学講座 横山・松井研究室

    • URL

      http://heart.health.gunma-u.ac.jp

    • Related Report
      2023 Research-status Report 2022 Research-status Report
  • [Remarks] researchmap(須永浩章)

    • URL

      https://researchmap.jp/hiroakisunaga

    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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