HLA結合性ネオ抗原予測を用いたがんの免疫療法への応答性予測の数理的解析

Research Project

Project/Area Number	22K12260
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 62010:Life, health and medical informatics-related
Research Institution	Tokyo Medical and Dental University
Principal Investigator	長谷川嵩矩東京医科歯科大学, M&Dデータ科学センター, 准教授 (80753756)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000) Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywords	がん免疫 / 腫瘍特異的ネオ抗原 / 深層学習 / 応答性予測 / ネオアンチゲン
Outline of Research at the Start	近年，がん免疫療法という新たな治療方法が注目を浴びているが，当該治療が効果的とされる患者を治療前に判別することは極めて難しい．本研究では，がんの免疫療法への応答性を正確に予測するために必要な一連の数理的解析手法を開発する．まず， (i)研究開発の進むHLA Class 1結合性ネオ抗原予測手法による統合解析と，(ii)難易度の高いHLA Class 2結合性ネオ抗原予測を実現する新規解析手法の開発を実施し，(iii)これらの予測結果からがん免疫療法への応答性を予測するための数理的解析手法を構築する．更に，(iv)日本人に偏り，予測精度の低いHLA型に関してデータの取得と追加学習までを実施する．
Outline of Annual Research Achievements	2022年度は、既存研究を組み合わせることで、HLA Class 1結合性ネオ抗原の統合解析を行った。これまで多くのHLA Class 1結合性ネオ抗原の予測手法が開発されており、結合親和性・免疫原性に加えて、変異のsub-clonality評価、HLA-ペプチド複合体の安定性評価、ペプチドの切断部位予測など多くの補助的方法も散発的に提案・採用されているが、これらを網羅的かつ統合的に実践するアプリケーションは存在しない。そのため、まずこれら既存研究を評価した上で、複数の手法を合わせてHLA Class 1結合性ネオ抗原の網羅的解析することで、ネオ抗原候補を同定する一連のパイプラインを作成した。次に、TCGA/ICGCデータベースから得られたがん腫瘍検体のWGS/WESデータ、並びにRNAseq.データを構築したパイプラインに適用することで、ネオ抗原の腫瘍ごとの絶対数を計測した。得られた値を、免疫チェックポイント阻害薬などが効果的であるとされている腫瘍とそうではない腫瘍に分けて差を評価したところ、ネオ抗原の絶対数に関して傾向が見られた。このような指標はtumor burdenと言われており、過去の研究においても評価されてきた指標であるが、複数の指標を用いてネオ抗原を予測したことで、より際立った結果が得られたものと考えている。TCGA/ICGCデータベースには薬剤の投与データも存在するため、免疫療法（主に免疫チェックポイント阻害薬）に奏功と得られた指標の関連性に関して評価を実施した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 初年度の研究目的は当初、「既存研究において、多くのHLA Class 1結合性NeoAgの予測手法が開発されている.また結合親和性・免疫原性に加えて、変異の sub-clonality評価、HLA-ペプチド複合体の安定性評価、ペプチドの切断部位予測など多くの補助的方法も散発的に提案・採用されているが、これらを網羅的かつ統合的に用いた手法は存在しない.本研究においてはまず、これら既存研究を評価した上で、HLA Class 1結合性NeoAgの網羅的かつ統合的な解析を実施する.」という目標であったため、目標通りの進捗状況だと考えている。一方で、複数の手法から得られた数値をどのように統合していくかというところに考慮すべき事項も残っており、目標とする進捗を大きく超える進捗とも言い切れないため、おおむね順調に進展していると考えている。
Strategy for Future Research Activity	来年度は当初の予定通り、HLA Class 2結合性NeoAgを予測する新規解析手法の開発を実施する。既存の、深層学習を用いたHLA Class 1結合性NeoAg予測の方法論を参考に、HLA Class 2に適用可能な手法を開発する。HLA Class 2は、HLA Class 1と異なり、α鎖とβ鎖の組み合わせによってペプチドと結合するため、予測モデルはこのような構造上の違いを反映する必要がある。本研究では、DeepHLAという手法で用いられている畳み込みネットワークを鎖毎に2つ組み合わせるところから始め、より適切な予測モデルに拡張していくことを検討している。また本年度の解析の結果得られた各種手法のデータを今後どのように統合利用するかという点に関しても検討と研究を実施し、より適切な閾値や統合方法を開発することを考えている。後者に関しては、一連の研究に目処がついたところで、研究結果の論文化を行う予定である。