| Project/Area Number |
22K12269
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 62010:Life, health and medical informatics-related
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
千葉 峻太朗 国立研究開発法人理化学研究所, 計算科学研究センター, 研究員 (50708469)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 抗体 / 多目的最適化 / 協同的変異体 / アミノ酸置換 / 物性・親和性変化 |
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| Outline of Research at the Start |
抗体医薬品開発では初期に得られた抗体分子の物性をアミノ酸変異を導入することで改善する。抗体医薬品は高い安定性、高濃度化に耐えうる低い凝集性など多数の特性が求められる。これらの条件を抗体の抗原（医薬品としての標的分子）に対する結合親和性を保持（または向上）させながら満たすという、多目的最適化を変異導入によって実施する必要がある。本研究では、従来法ではみつけることができなかった、多アミノ酸変異を同時に導入したときに初めて親和性・物性値が向上する変異体（協同的変異体）を、構造情報に基づき探索する手法開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
抗体医薬品開発では、初期に得られた抗体分子の特性値を、アミノ酸変異を導入することで改善する。抗体製剤は高い安定性、高濃度化に耐えうる低い凝集性など多数の特性が求められる。これらの条件を抗体の抗原（医薬品としての標的分子）に対する結合親和性を保持（または向上などの調整）させながら満たすという、多目的最適化を変異導入によって実施する必要がある。本研究では、従来法ではみつけることが難しかった、多アミノ酸変異を同時に導入したときに初めて親和性・物性値が向上する（または調整できる）変異体（協同的変異体）を探索する手法開発を目指している。複数のアミノ酸を同時に変異させて特性値への効果を調べるためには、組合せ数が膨大となり、実験での検証が難しくなる。このため、本研究では分子の構造情報に基づいたコンピュータを利用した協同的変異体の探索方法を開発している。
本研究ではいくつかのステップに分割して研究を進めている。本年度は、2022年度に開発した第１ステップである「側鎖構造モデリング手法開発および相互作用の説明性の定量化」プログラムの高性能化に取り組んだ。また、第2ステップである「変異に伴う親和性・物性変化予測」を実施するため、変異導入に伴う物性値の変化についての学習データを収集した。本年度に発表された新しい実験手法により計測されたデータを取り入れることで、数十万配列についての変異（1アミノ酸変異と2アミノ酸同時変異）導入に伴う安定性変化の情報を取得できた。今後、このデータに基づき、「変異に伴う親和性・物性変化予測」のプログラムの学習を実施する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
第2ステップである「変異に伴う親和性・物性変化予測」を実施するための変異導入に伴う物性値の変化の学習データについて、想定を超える量の学習データを収集できたことで、学習の実施の準備をほぼ終えることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
第2ステップである「変異に伴う親和性・物性変化予測」のための予測モデルの学習を行う。
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