Understanding of adverse effects of organic arsenicals on central nervous system by chemical structure-cell type-brain region-toxicity relationship analyses
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22K12394
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 63030:Chemical substance influence on environment-related
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| Research Institution | Meijo University |
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Principal Investigator |
根岸 隆之 名城大学, 薬学部, 准教授 (80453489)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | ジフェニルアルシン酸 / 神経症状 / アストロサイト / ヒ素中毒 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究は、有機ヒ素化合物ジフェニルアルシン酸とその関連代謝物、そして亜ヒ酸による神経影響について、生物学的・分析化学的手法を用いて評価し、化学構造・細胞種・脳部位・毒性相関解析を行うことで、ヒ素化合物による脳神経系影響機序を包括的に明らかにして以下の問いに答える。
1)小脳症状（につながる脳内変化）はDPAA固有なのかヒ素化合物の共通影響なのか？
2)なぜ、DPAAは神経細胞ではなくアストロサイトを主な標的とするのか？
3)なぜ、DPAAにより小脳症状が特徴的に現れるのか？（＝なぜ小脳が主な標的なのか？）
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒ素化合物による環境汚染（主に地下水汚染）は東アジアや南アジアをはじめ世界中で発生しており、そこで暮らす人々に重大な健康被害（皮膚疾患、がん、代謝疾患、および神経疾患等）をもたらしている。本研究はそれとは毛色が異なるが2003年に茨城県神栖町で発生した井戸水のヒ素汚染事故における主因物質ジフェニルアルシン酸（DPAA）による神経影響を扱う。DPAAは戦時に毒ガス兵器として開発されたジフェニルクロロアルシンやジフェニルシアノアルシンの原料として用いられた化合物である（注：DPAAは毒ガスではない）。この事故は当時汚染井戸水を生活用水として用いていた住民が特徴的に小脳症状を発症したことから発覚した。これまでにDPAAは脳の細胞の中でもアストロサイトという神経細胞を支持・保護する細胞に特異的に異常活性化を引き起こすことを明らかにしており、そのアストロサイトの異常活性化が神経細胞の機能に異常を引き起こし小脳症状が現れるという仮説を立てている。そこで本研究では、「有機ヒ素化合物の構造・細胞種・脳部位・毒性相関解析による脳神経系影響機序解明」と題し、DPAAとその関連代謝物（フェニルメチルアルシン酸、ジメチルアルシン酸）、そして亜ヒ酸による神経影響について、生物学的・分析化学的手法を用いて、in vitroで細胞種（神経細胞・アストロサイト・ミクログリア）特異性を、in vivoで脳部位（小脳・大脳皮質・海馬・線条体・中脳・延髄）特異性の有無・程度を評価することで、ヒ素化合物による脳神経系影響機序を包括的に明らかにする。具体的には、（1）神経細胞、アストロサイト、ミクログリア培養細胞（in vitro）におけるヒ素化合物の影響評価、（2）成体ラット脳（in vivo）におけるヒ素化合物の影響評価、（3）発達期ラット脳（in vivo）におけるヒ素化合物の影響評価を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和４年度は主に培養細胞レベルでのヒ素化合物の影響評価を行った。これまでに明らかにしてきたラット小脳由来アストロサイトにおけるDPAAによる異常活性化を陽性対照として、ヒト神経細胞モデルとしてSH-SY5Y細胞、ヒトミクログリアモデルとして株化細胞HMC3、ヒトアストロサイトモデルとしてU251-MG細胞におけるDPAAとその関連化合物の影響を評価したところ、細胞種についてはアストロサイトに特異的に、ヒ素化合物構造活性相関解析としてはDPAAが最も強い影響を与えることが明らかとなった。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在までの進捗状況は概ね順調であるがまだまだ予定している課題は多いので、研究計画書通りに研究を進めていけるよう努める。
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Report
(1 results)
Research Products
(7 results)
