| Project/Area Number |
22K12806
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 90110:Biomedical engineering-related
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
中瀬古 寛子 東邦大学, 医学部, 准教授 (80408773)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松本 紋子 東邦大学, 理学部, 准教授 (60444519)
永澤 悦伸 東邦大学, 薬学部, 准教授 (40513057)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | 弛緩機能障害 / 抗がん薬 / チロシンキナーゼ阻害薬 / ヒトiPS細胞由来心筋細胞 / QT延長 / 心筋弛緩障害 / 薬物誘発性 / 弛緩障害 / 心毒性 / 評価系 |
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| Outline of Research at the Start |
心不全患者の半分を占める駆出率の保たれた心不全は左室の拡張不全を原因とするが、治療方法は確立していない。一方高齢化するがん患者は“がん”を含め複数のHEpEFリスク因子を持ち、抗がん薬も生体心の能動的弛緩能を障害することが実験的に示された。そこで抗がん薬による薬物誘発性弛緩障害をより簡便に検出するため、抗がん薬投与下におけるヒトiPS細胞由来心筋細胞（ヒトiPS心筋細胞）の細胞シートを用いた収縮弛緩運動とラット心臓ミトコンドリアの呼吸鎖複合体のATP合成能やスーパーコンプレックス形成の変化を検出し分析することにより、薬物誘発性弛緩障害の評価系の特徴づけと確立を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒトiPS心筋細胞シートを作成し、電気的ペーシング下における興奮伝導（細胞外電位測定）、収縮弛緩運動（モーションベクトル解析）、細胞内Ca動態（蛍光指示薬）の変化を抗がん薬の処理下で解析した。2024年度は、有害事象報告の解析により臨床におけるニロチニブ誘発性の致死性多型性心室頻拍（トルサードポアンツ）発生の報告数が相対的に低いことに着目し、ニロチニブの心筋細胞への作用を精査した。その結果、致死性多型性心室頻拍発生に必要なtriggerは生成するが、基質は生成しないことが明らかになった。具体的にはニロチニブは①早期後脱分極（EAD）発生、②先行する拡張期間隔（diastolic interval）に連動した再分極時間の変動の増大、③1拍ごとの伝導速度の変動、④Ca2+トランジエントの終結の早期化によるCa2+依存性Caチャネル不活性化からの回復の増加によるEAD発生の容易性の増加、をtriggerとして生成することが明らかになった。①～④にはニロチニブによるherg Kチャネル抑制の他に、ミトコンドリア呼吸抑制による筋小胞体Caストアへの取り込み阻害とそれに伴う細胞内Ca2+トランジエントの動態抑制が関与していると考えられた。一方、ニロチニブによるNaチャネル遮断作用により基質は生成しなかった。そのため、相対的に臨床におけるニロチニブ誘発性の致死性多型性心室頻拍発生率が低いと考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ニロチニブで得た知見に関する論文が受理・公表された。
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| Strategy for Future Research Activity |
ニロチニブで得た知見をもとに、複数のチロシンキナーゼ阻害薬のラットミトコンドリアへの作用とヒトiPS心筋細胞シートの興奮伝導（細胞外電位測定）、収縮弛緩運動（モーションベクトル解析）、細胞内Ca動態（蛍光指示薬）の変化との相関解析を引き続き行う予定である。
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