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神経変性疾患治療に向けたマイクロバブルと超音波による核酸搭載ナノ粒子送達法の開発

Research Project

Project/Area Number 22K12849
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 90130:Medical systems-related
Research InstitutionTeikyo University

Principal Investigator

小俣 大樹  帝京大学, 薬学部, 講師 (80803113)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywordsマイクロバブル / 超音波 / 血液脳関門 / 脳 / 神経変性疾患 / 核酸 / 薬物送達 / 中枢神経系疾患
Outline of Research at the Start

本研究では、神経変性疾患治療を目指して、超音波応答性マイクロバブルと低強度集束超音波を利用して脳の標的領域に選択的な血管透過性亢進を誘導し、核酸搭載ナノ粒子の移行を促進する非侵襲的デリバリーシステムを開発する。さらに、神経変性疾患モデルマウスに対する治療効果を検討し、神経変性疾患治療戦略を構築する。

Outline of Annual Research Achievements

本年度はmRNA搭載脂質ナノ粒子 (mRNA-LNP) の脳選択的なデリバリーに向けて、ポリエチレングリコール (PEG) 脂質の影響を検討した。PEG分子量およびアシル基の鎖長が異なる3種類のPEG脂質を用いて、ルシフェラーゼ発現mRNA-LNPを調製した。まず、293T細胞において、蛍光標識mRNA-LNPの取り込み量をフローサイトメトリーで評価したところ、アシル基が長いPEG脂質を用いることで、mRNA-LNPの取り込みが減少することを確認した。また、ルシフェラーゼ発現を評価したところ、アシル基が長いPEG脂質を用いることで、ルシフェラーゼ発現は低下することを確認した。次に、マウスに各種mRNA-LNPとマイクロバブルを投与し、右脳に向けて集束超音波を照射した。その後、主要組織におけるルシフェラーゼ発現を評価した。その結果、アシル基が長いPEG脂質を用いることで、mRNA-LNPの肝臓や脾臓でのルシフェラーゼ発現は低下した。一方で、肝臓に対する超音波を照射した右脳でのルシフェラーゼ発現量の比率は上昇した。これらの結果からアシル基の長いPEG脂質を修飾したmRNA-LNPを用いることで、マイクロバブルと超音波併用による脳選択的なタンパク質発現を誘導できることが考えられた。さらに、6-ヒドロキシドーパミン (6-OHDA) 投与によるパーキンソン病モデルマウスの作製を行った。6-OHDAを右脳に投与後、脳冠状切片を作製し、チロシンヒドロキシラーゼ (TH) の免疫染色を行い、観察した。その結果、6-OHDAを投与した右脳においてTH陽性細胞数の減少が認められた。このことから、ドーパミン神経変性を有するモデルマウスを作製できたと考えられた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本年度は、3種類のポリエチレングリコール (PEG) 脂質を用いてmRNA搭載脂質ナノ粒子 (mRNA-LNP) を調製し、マイクロバブルと超音波を併用した脳選択的なmRNA-LNPデリバリーを試みた。その結果、アシル基の長いPEG脂質を用いることで、脳での選択的なタンパク質発現を誘導できることを明らかにした。また、6-ヒドロキシドーパミン (6-OHDA) を用いてパーキンソン病モデルマウスの作製を行った。チロシンヒドロキシラーゼ (TH) の免疫染色により評価したところ、6-OHDA投与によってTH陽性細胞が減少することを確認した。このことから、ドーパミン神経変性を有するモデルマウスを作製することができたと考えられた。しかしながら、モデルマウスの生存日数が短く、投与量、投与部位の最適化を行う必要があると考えられた。マイクロバブルと超音波を用いた脳への選択的なmRNA-LNP送達に関する知見を得ることができたが、パーキンソン病モデルマウスの作製方法の最適化が必要である。そのため、本研究はやや遅れていると考えている。

Strategy for Future Research Activity

神経変性疾患治療におけるマイクロバブルと超音波を用いた核酸搭載ナノ粒子デリバリーシステムの有用性を明らかにするため、パーキンソン病治療効果の検討を行う。まず、6-ヒドロキシドパミン (6-OHDA) の投与量、投与部位を最適化し、パーキンソン病モデルマウスの作製方法を確立する。その後、神経変性細胞保護作用を持つタンパク質 (GDNF) 発現mRNA搭載脂質ナノ粒子を用いてタンパク質発現を免疫染色で評価する。さらに、チロシンヒドロキシラーゼ発現量ならびに運動機能を指標に治療効果を評価する。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (22 results)

All 2024 2023 2022 Other

All Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 4 results) Presentation (13 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Experimental conditions for efficient retention of vascular endothelial cells on channel wall using lipid bubbles and acoustic interference2024

    • Author(s)
      Noguchi Ayako、Watanabe Shunya、Konishi Kota、Ogawa Narumi、Miyamoto Yoshitaka、Omata Daiki、Suzuki Ryo、Masuda Kohji
    • Journal Title

      Japanese Journal of Applied Physics

      Volume: 63 Issue: 4 Pages: 04SP20-04SP20

    • DOI

      10.35848/1347-4065/ad2f17

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Investigation of damage in vascular endothelial cells caused by lipid bubbles under ultrasound irradiation to verify the protective effect on cells2024

    • Author(s)
      Ogawa Narumi、Ito Yoshiki、Watanabe Shunya、Araki Shinnnosuke、Yoshida Naoya、Konishi Kota、Noguchi Ayako、Miyamoto Yoshitaka、Omata Daiki、Suzuki Ryo、Masuda Kohji
    • Journal Title

      Japanese Journal of Applied Physics

      Volume: 63 Issue: 4 Pages: 04SP25-04SP25

    • DOI

      10.35848/1347-4065/ad2c66

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Brain Delivery of Cisplatin Using Microbubbles in Combination with Ultrasound as an Effective Therapy for Glioblastoma2023

    • Author(s)
      Hagiwara Fumiko、Omata Daiki、Munakata Lisa、Kageyama Saori、Maruyama Kazuo、Kudo Nobuki、Suzuki Ryo
    • Journal Title

      Pharmaceuticals

      Volume: 16 Issue: 11 Pages: 1599-1599

    • DOI

      10.3390/ph16111599

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Viability variation of T-cells under ultrasound exposure according to adhesion condition with bubbles2023

    • Author(s)
      Kajita Naoya、Ito Yoshiki、Watanabe Shunya、Miyamoto Yoshitaka、Omata Daiki、Maruyama Kazuo、Suzuki Ryo、Masuda Kohji
    • Journal Title

      Journal of Medical Ultrasonics

      Volume: 50 Issue: 2 Pages: 121

    • DOI

      10.1007/s10396-022-01277-5

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Focused ultrasound/microbubbles-assisted BBB opening enhances LNP-mediated mRNA delivery to brain2022

    • Author(s)
      Ogawa Koki、Kato Naoya、Yoshida Michiharu、Hiu Takeshi、Matsuo Takayuki、Mizukami Shusaku、Omata Daiki、Suzuki Ryo、Maruyama Kazuo、Mukai Hidefumi、Kawakami Shigeru
    • Journal Title

      Journal of Controlled Release

      Volume: 348 Pages: 34

    • DOI

      10.1016/j.jconrel.2022.05.042

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Ultrasound-directed enzyme-prodrug therapy (UDEPT) using self-immolative doxorubicin derivatives2022

    • Author(s)
      Roemhild Karolin、Besse Helena C.、Wang Bi、Pe?a Quim、Sun Qingxue、Omata Daiki、Ozbakir Burcin、Bos Clemens、Scheeren Hans W.、Storm Gert、Metselaar Josbert M.、Yu Haijun、Kn?chel-Clarke Ruth、Kiessling Fabian、Moonen Chrit T.W.、Deckers Roel、Shi Yang、Lammers Twan
    • Journal Title

      Theranostics

      Volume: 12 Issue: 10 Pages: 4791

    • DOI

      10.7150/thno.69168

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Ultrasound and microbubble-mediated drug delivery and immunotherapy2022

    • Author(s)
      Omata Daiki、Munakata Lisa、Maruyama Kazuo、Suzuki Ryo
    • Journal Title

      Journal of Medical Ultrasonics

      Volume: -

    • DOI

      10.1007/s10396-022-01201-x

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 超音波造影装置とマイクロバブルを利用した遺伝子デリバリーに関する基礎的検討2023

    • Author(s)
      小俣大樹、宗像理紗、丸山一雄、鈴木亮
    • Organizer
      日本薬学会第144年会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] がん免疫療法の増強に向けたマイクロバブル介在超音波照射の有用性評価2023

    • Author(s)
      鈴木亮、宗像理紗、小俣大樹、小山正平、岡田欣晃、吉岡靖雄、青枝大貴
    • Organizer
      令和5年度第4回日本超音波治療研究会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] マイクロバブルと超音波を用いた脳腫瘍へのシスプラチン送達2023

    • Author(s)
      小俣大樹、萩原芙美子、宗像理紗、丸山一雄、鈴木亮
    • Organizer
      令和5年度第4回日本超音波治療研究会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 超音波治療の併用による抗腫瘍効果増強に関する検討2023

    • Author(s)
      鈴木亮、宗像理紗、小俣大樹
    • Organizer
      日本超音波医学会超音波分子診断治療研究会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] マイクロバブルと超音波を利用したリポソーム型抗がん剤デリバリーによるがん治療効果の増強2023

    • Author(s)
      鈴木亮、影山彩織、小俣大樹、宗像理紗、丸山一雄
    • Organizer
      令和5年度第2回アコースティックイメージング研究会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 脳腫瘍のシスプラチン治療におけるマイクロバブルを併用した超音波薬物送達法の有用性2023

    • Author(s)
      小俣大樹、宗像理紗、丸山一雄、鈴木亮
    • Organizer
      第96回日本超音波医学会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 超音波治療におけるマイクロバブル活用の新展開2023

    • Author(s)
      鈴木亮、小俣大樹、宗像理紗、丸山一雄
    • Organizer
      第96回日本超音波医学会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] マイクロバブルと超音波を用いた抗がん剤送達による脳腫瘍治療2023

    • Author(s)
      小俣大樹、萩原芙美子、宗像理紗、丸山一雄、鈴木亮
    • Organizer
      日本薬剤学会第38年会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 免疫細胞浸潤性の低い腫瘍(Cold tumor)に対するマイクロバブルと超音波を利用したがん免疫療法の開発2023

    • Author(s)
      宗像理紗、青枝大貴、小山正平、小俣大樹、岡田欣晃、吉岡靖雄、鈴木亮
    • Organizer
      日本薬剤学会第38年会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 集束超音波とマイクロバブルを併用したmRNA搭載脂質ナノ粒子の脳への送達2023

    • Author(s)
      橋本桃、小俣大樹、宗像理紗、鈴木悠乃、田中浩揮、秋田英万、吉岡靖雄、吉澤晋、梅村晋一郎、丸山一雄、鈴木亮
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] マイクロバブルと超音波照射を利用した腫瘍内血管透過性促進に基づくナノメディシンデリバリーによる効果的ながん治療法の開発2023

    • Author(s)
      影山彩織、小俣大樹、宗像理紗、島 忠光、鈴木悠乃、鈴木 亮、丸山一雄
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 超音波とマイクロバブルを用いたmRNA搭載脂質ナノ粒子の脳標的送達法に関する基礎的検討2022

    • Author(s)
      橋本桃、小俣大樹、宗像理紗、鈴木悠乃、田中浩揮、秋田英万、吉岡靖雄、吉澤晋、梅村晋一郎、丸山一雄、鈴木亮
    • Organizer
      第66回日本薬学会関東支部大会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] マイクロバブルと集束超音波を併用したドキシルによる脳腫瘍治療2022

    • Author(s)
      小俣大樹、宗像理紗、梅村晋一郎、吉澤晋、丸山一雄、鈴木亮
    • Organizer
      第31回日本バイオイメージング学会学術集会
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      2022 Research-status Report
  • [Remarks] 帝京大学薬学部ホームページ

    • URL

      http://www.pharm.teikyo-u.ac.jp/

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      2022 Research-status Report
  • [Remarks] 帝京大学薬学部薬物送達学研究室ホームページ

    • URL

      https://www.teikyo-dds.com/

    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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