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フッ素化ビタミンD3の効率的合成法の開発とライブラリー構築、生物活性

Research Project

Project/Area Number 22K14688
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 33020:Synthetic organic chemistry-related
Research InstitutionTeikyo University

Principal Investigator

川越 文裕  帝京大学, 薬学部, 助教 (00756520)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
KeywordsビタミンD / フッ素化 / 乾癬 / IL19 / CYP24A1 / ライブラリー / 合成 / 医薬品
Outline of Research at the Start

フッ素化ビタミンの鍵となる合成中間体を有機化学的に合成する。その合成中間体を用いて様々なフッ素化ビタミンD誘導体合成を行い50種類以上の誘導体合成を目指す。それらの誘導体がどのような特性をもつか評価する中で医薬品への展開へつなげる。具体的には乾癬、骨疾患、がん、アルツハイマーなどビタミンDが関与しているであろう疾患への適用を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

課題目標である側鎖フッ素ビタミンD誘導体の合成法開発に着手し良好な結果を得た。具体的には収束法においてビタミンD骨格の構築を目指し側鎖部位へのフッ素導入を達成した鍵中間体である側鎖フッ素化CD環部12種類の効率的合成を達成した。それらの側鎖フッ素化CD環部を活用して既存のA環部位とカップリング反応を行うことで狙い通り25ヒドロキシビタミンD誘導体の網羅的合成を行うことができた。それら誘導体群を活用して生物活性評価を行ったところビタミンDの主代謝不活化酵素CYP24A1に対する代謝抵抗性やビタミンD受容体VDRに対する結合親和性が導入されているフッ素の立体化学や数によって大きく変化することを見出した。それらの結果はアメリカ化学会誌JOCで報告した。
またそれらの12種類の側鎖フッ素化CD環部を活用することで多彩な誘導体合成を行った。具体的には所属研究室で活性増強が報告されているビタミンD、2位置換型の側鎖フッ素化誘導体合成を行いその中でいくつかの誘導体は高い乾癬治療効果や抗がん活性があることを共同研究者とともに確認した。乾癬治療効果のメカニズム解析を行い、憎悪因子であるIL19の発現阻害活性があることを見出した。既存の乾癬治療薬として用いられているビタミンD製剤カルシポトリオールと比較しても100倍以上もの阻害活性があることを確認し特許出願と公開を行った。(課題に関連した論文5報特許2報)

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本研究課題では、「側鎖フッ素化ビタミンD誘導体合成法開発」、「側鎖フッ素化ビタミンD誘導体の網羅的合成」、「合成した誘導体群の網羅的活性評価」の三項目を目標としており前二つの項目では目標を達成し、最後の項目では予想を上回る結果を得ることができ、特許出願に至っている。

Strategy for Future Research Activity

側鎖フッ素化CD環部のさらなるデザインと合成を目指す。過去の知見から側鎖部の構造変換によりビタミンD活性の変化が見出されていることからそれら構造変換をもたらした側鎖部位に対しフッ素化を施した側鎖フッ素化CD環部合成を誘導体群への展開を目指す。
またビタミンDのA環部に構造修飾を施した側鎖フッ素化ビタミンD誘導体群の合成展開を行う。
生物活性評価ではホルモン様作用のみならず非ホルモン様作用にも着目し新規活性の発見を目指す(共同研究者)。ケミカルバイオロジーを活用し、ビタミンDとたんぱく質相互作用を評価してビタミンDとの強い相互作用をもつたんぱく質を調査、そのたんぱく質が関与する疾患を探索することで新規活性の発見と医薬品開発へと展開させる。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (20 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 3 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 3 results) Patent(Industrial Property Rights) (4 results)

  • [Journal Article] Synthesis of New 26,27-Difluoro- and 26,26,27,27-Tetrafluoro-25-hydroxyvitamin D<sub>3</sub>: Effects of Terminal Fluorine Atoms on Biological Activity and Half-life2023

    • Author(s)
      Kawagoe Fumihiro、Mototani Sayuri、Yasuda Kaori、Mano Hiroki、Takeuchi Akiko、Saitoh Hiroshi、Sakaki Toshiyuki、Kittaka Atsushi
    • Journal Title

      Chemical and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 71 Issue: 9 Pages: 717-723

    • DOI

      10.1248/cpb.c23-00395

    • ISSN
      0009-2363, 1347-5223
    • Year and Date
      2023-09-01
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Structure?activity relationship studies on vitamin D-based selective SREBP/SCAP inhibitor KK-0522023

    • Author(s)
      Kawagoe Fumihiro、Mototani Sayuri、Mendoza Aileen、Takemoto Yasushi、Uesugi Motonari、Kittaka Atsushi
    • Journal Title

      RSC Medicinal Chemistry

      Volume: 14 Issue: 10 Pages: 2030-2034

    • DOI

      10.1039/d3md00352c

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synthesis of (22<i>R</i>)-, (22<i>S</i>)-22-Fluoro-, and 22,22-Difluoro-25-hydroxyvitamin D<sub>3</sub> and Effects of Side-Chain Fluorination on Biological Activity and CYP24A1-Dependent Metabolism2023

    • Author(s)
      Kawagoe Fumihiro、Mototani Sayuri、Yasuda Kaori、Takeuchi Akiko、Mano Hiroki、Kakuda Shinji、Saitoh Hiroshi、Sakaki Toshiyuki、Kittaka Atsushi
    • Journal Title

      The Journal of Organic Chemistry

      Volume: 88 Issue: 17 Pages: 12394-12408

    • DOI

      10.1021/acs.joc.3c01134

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Efficient Stereo-Selective Fluorination on Vitamin D3 Side-Chain Using Electrophilic Fluorination2023

    • Author(s)
      Kawagoe Fumihiro、Mototani Sayuri、Kittaka Atsushi
    • Journal Title

      Biomolecules

      Volume: 14 Issue: 1 Pages: 37-37

    • DOI

      10.3390/biom14010037

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] An Improved and Scalable Synthesis of the Potent SREBP Inhibitor KK-052 via [3+2] Cycloaddition2023

    • Author(s)
      Kittaka Atsushi、Kawagoe Fumihiro、Mototani Sayuri、Takemoto Yasushi、Uesugi Motonari
    • Journal Title

      Synthesis

      Volume: 56 Issue: 09 Pages: 1460-1464

    • DOI

      10.1055/a-2236-0413

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The First Convergent Synthesis of 23,23-Difluoro-25-hydroxyvitamin D3 and Its 24-Hydroxy Derivatives: Preliminary Assessment of Biological Activities2022

    • Author(s)
      Mototani Sayuri、Kawagoe Fumihiro、Yasuda Kaori、Mano Hiroki、Sakaki Toshiyuki、Kittaka Atsushi
    • Journal Title

      Molecules

      Volume: 27 Issue: 16 Pages: 5352-5352

    • DOI

      10.3390/molecules27165352

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] 23,25-Dihydroxyvitamin D3 is liberated as a major vitamin D3 metabolite in human urine after treatment with β-glucuronidase: Quantitative comparison with 24,25-dihydroxyvitamin D3 by LC/MS/MS2022

    • Author(s)
      Takada Kazunari、Hagiwara Yukino、Togashi Moeka、Kittaka Atsushi、Kawagoe Fumihiro、Uesugi Motonari、Nishimoto-Kusunose Shoichi、Higashi Tatsuya
    • Journal Title

      The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology

      Volume: 223 Pages: 106133-106133

    • DOI

      10.1016/j.jsbmb.2022.106133

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 未定2024

    • Author(s)
      川越文裕
    • Organizer
      第十三回フッ素若手の会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Synthesis of 22,22-difluoro-25-hydroxyvitamin D3 and effects of side chain fluorination on vitamin D receptor binding affinity and CYP24A1-dependent metabolism2023

    • Author(s)
      川越文裕
    • Organizer
      AMEX2023
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Comprehensive synthesis of side-chain fluorinated vitamin D3 derivatives and their stability to hCYP24A1-dependent catabolism2023

    • Author(s)
      川越文裕
    • Organizer
      日本薬物動態学会第38回年会/第23回シトクロムP450国際会議国際合同大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 22位がフッ素化された25-ヒドロキシ ビタミンD3誘導体の合成2023

    • Author(s)
      川越文裕 本谷小佑里 安田佳織 榊 利之橘高敦史
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] ビタミンD3側鎖22位への立体選択的フッ素導入法開発2022

    • Author(s)
      川越文裕、本谷小佑里、安田佳織、榊 利之、橘高敦史
    • Organizer
      日本ビタミン学会第74回大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Comprehensive synthesis of side-chain fluorinated vitamin D3 analogues: Construction of chemical library and exploration of drug candidates2022

    • Author(s)
      川越文裕、本谷小佑里、安田佳織、榊 利之、橘高敦史
    • Organizer
      Asia Pacific Society for Materials Research 2022 Annual Meeting
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 22位フッ素化ビタミンD3誘導体の 立体選択的合成2022

    • Author(s)
      川越文裕、本谷小佑里、安田佳織、榊 利之、橘高敦史
    • Organizer
      第65回日本薬学会関東支部大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] (22R)-および(22S)-フルオロ-25- ヒドロキシビタミンD3の 立体選択的合成2022

    • Author(s)
      川越文裕、本谷小佑里、安田佳織、榊 利之、橘高敦史
    • Organizer
      第48回反応と合成の進歩シンポジウム
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 24位がヒドロキシ化された23,23- ジフルオロビタミンD3誘導体の合成2022

    • Author(s)
      川越文裕 本谷小佑里 安田佳織 榊 利之橘高敦史
    • Organizer
      日本薬学会第142年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] CD環側鎖置換ビタミンD誘導体含有IL-19分泌抑制剤2023

    • Inventor(s)
      川越文裕 , 橘髙敦史
    • Industrial Property Rights Holder
      川越文裕 , 橘髙敦史
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2023-068498
    • Filing Date
      2023
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 脂質生合成を選択的に阻害するビタミンD誘導体2023

    • Inventor(s)
      上杉志成、竹本靖、 長澤和夫, 橘高敦史 , 川越文裕,など
    • Industrial Property Rights Holder
      上杉志成、竹本靖、 長澤和夫, 橘高敦史 , 川越文裕,など
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2023-517858
    • Filing Date
      2023
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 脂質生合成を選択的に阻害するビタミンD誘導体2023

    • Inventor(s)
      上杉志成 竹本靖 長澤和夫 橘髙敦史 川越文裕など
    • Industrial Property Rights Holder
      上杉志成 竹本靖 長澤和夫 橘髙敦史 川越文裕など
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2023-517858
    • Filing Date
      2023
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] CD環側鎖置換ビタミンD誘導体含有IL-19分泌抑制剤2023

    • Inventor(s)
      橘髙敦史 川越文裕
    • Industrial Property Rights Holder
      橘髙敦史 川越文裕
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2023-068498
    • Filing Date
      2023
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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