フッ素化ビタミンD3の効率的合成法の開発とライブラリー構築、生物活性
| Project/Area Number |
22K14688
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 33020:Synthetic organic chemistry-related
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
川越 文裕 帝京大学, 薬学部, 助教 (00756520)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | ビタミンD / フッ素化 / 乾癬 / IL19 / CYP24A1 / ライブラリー / 合成 / 医薬品 |
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| Outline of Research at the Start |
フッ素化ビタミンの鍵となる合成中間体を有機化学的に合成する。その合成中間体を用いて様々なフッ素化ビタミンD誘導体合成を行い５０種類以上の誘導体合成を目指す。それらの誘導体がどのような特性をもつか評価する中で医薬品への展開へつなげる。具体的には乾癬、骨疾患、がん、アルツハイマーなどビタミンDが関与しているであろう疾患への適用を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
課題目標である側鎖フッ素ビタミンD誘導体の合成法開発に着手し良好な結果を得た。具体的には収束法においてビタミンD骨格の構築を目指し側鎖部位へのフッ素導入を達成した鍵中間体である側鎖フッ素化CD環部12種類の効率的合成を達成した。それらの側鎖フッ素化CD環部を活用して既存のA環部位とカップリング反応を行うことで狙い通り25ヒドロキシビタミンD誘導体の網羅的合成を行うことができた。それら誘導体群を活用して生物活性評価を行ったところビタミンDの主代謝不活化酵素CYP24A1に対する代謝抵抗性やビタミンD受容体VDRに対する結合親和性が導入されているフッ素の立体化学や数によって大きく変化することを見出した。それらの結果はアメリカ化学会誌JOCで報告した。
またそれらの12種類の側鎖フッ素化CD環部を活用することで多彩な誘導体合成を行った。具体的には所属研究室で活性増強が報告されているビタミンD、2位置換型の側鎖フッ素化誘導体合成を行いその中でいくつかの誘導体は高い乾癬治療効果や抗がん活性があることを共同研究者とともに確認した。乾癬治療効果のメカニズム解析を行い、憎悪因子であるIL19の発現阻害活性があることを見出した。既存の乾癬治療薬として用いられているビタミンD製剤カルシポトリオールと比較しても100倍以上もの阻害活性があることを確認し特許出願と公開を行った。（課題に関連した論文５報特許２報）
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本研究課題では、「側鎖フッ素化ビタミンD誘導体合成法開発」、「側鎖フッ素化ビタミンD誘導体の網羅的合成」、「合成した誘導体群の網羅的活性評価」の三項目を目標としており前二つの項目では目標を達成し、最後の項目では予想を上回る結果を得ることができ、特許出願に至っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
側鎖フッ素化CD環部のさらなるデザインと合成を目指す。過去の知見から側鎖部の構造変換によりビタミンD活性の変化が見出されていることからそれら構造変換をもたらした側鎖部位に対しフッ素化を施した側鎖フッ素化CD環部合成を誘導体群への展開を目指す。
またビタミンDのA環部に構造修飾を施した側鎖フッ素化ビタミンD誘導体群の合成展開を行う。
生物活性評価ではホルモン様作用のみならず非ホルモン様作用にも着目し新規活性の発見を目指す（共同研究者）。ケミカルバイオロジーを活用し、ビタミンDとたんぱく質相互作用を評価してビタミンDとの強い相互作用をもつたんぱく質を調査、そのたんぱく質が関与する疾患を探索することで新規活性の発見と医薬品開発へと展開させる。
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Report
(2 results)
Research Products
(20 results)
