| Project/Area Number |
22K14778
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 37010:Bio-related chemistry
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
Furuhata Takafumi 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 助教 (50882635)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | ユビキチン / 分岐鎖 / ワンポット / 光制御 / 不均一鎖 / 分岐位置 / 分岐構造制御 / プロテアソーム / ワンポット合成 / ポリユビキチン / 段階的伸長 / 光分解性保護基 |
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| Outline of Research at the Start |
ユビキチンープロテアソーム系における強力な分解誘導因子として、分岐ポリユビキチン鎖 (分岐鎖) が急速に注目を集めている。しかし、分岐点や鎖長、および結合様式 (いずれのリシン残基を介して連結するか) の組み合わせなど、分岐鎖の各構造因子が基質分解の制御に果たす役割は明らかではない。以上から、本研究では、光誘起型段階的伸長戦略により、構造を厳密に制御したポリユビキチン鎖群の効率的創製を試みる。また、得られたポリユビキチン鎖群を用いて、基質分解の制御因子として働く構造要素を抽出し、分岐鎖によるユビキチンープロテアソーム系の制御メカニズムをその立体構造の観点から解明を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
In this study, we devised one-pot photo-controlled synthesis of structure-defined branched polyubiquitin chains to extract their structure-function relationships. To this end, we used a photo-labile protecting group on a lysine of ubiquitin to control the reactivity of ubiquitin in enzymatic ubiquitin elongation by photoirradiation. This enabled stepwise ubiquitin elongation for the control of length and site-selective introduction of ubiquitins with K-to-R mutations to define branching sites. Using the constructed branched ubiquitin chain library, we have also revealed that the branching position can act as a regulatory factor to modulate the interaction with ubiquitin-recognizing proteins.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
ユビキチン鎖は、細胞機能の動的かつ多様な制御に関わる翻訳後修飾であり、その機能や構造の異常はがんや神経変性疾患をはじめとする重大疾患につながる。特に、分岐鎖の構造多様性は多彩な生体制御機構の根幹をなす。これに対し、本研究では、分岐ユビキチン鎖の合成・構造制御手法を有機化学的アプローチから新規に提案するものである。これにより、各種ポリユビキチンのプロテアソーム分解における構造機能相関の系統的評価を実現し、分岐位置が分岐鎖の機能調節に果たす役割を抽出した。タンパク質標的分解機構を活用した創薬研究、更には分岐鎖の機能研究全般まで、生命科学と化学の幅広い領域の基礎となる学術基盤を与える。
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