| Project/Area Number |
22K14790
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 37020:Chemistry and chemical methodology of biomolecules-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
Ryo Tanifuji 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 助教 (10866205)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | 化学ー酵素合成 / マクロ環 / 中分子 / DNAアルキル化 / DNAータンパク質間相互作用 / テトラヒドロイソキノリンアルカロイド / 化学－酵素ハイブリッド合成 / DNA–タンパク質間相互作用 |
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| Outline of Research at the Start |
DNA-中分子-タンパク質三成分複合体形成を鍵とし、中分子による転写制御を実現する。化学合成と酵素変換を融合し、複雑な分子骨格を1日で合成する。骨格の機能を保ちながら、多彩な大環状構造を追加構築する。この大環状構造へ種々ユニットを導入して合理的に機能を集積化し、DNAアルキル化能とタンパク質捕捉能を併せ持つ中分子群を創製する。系統的に合成したリガンド群の抗がん活性を指標としつつ、特定の腫瘍細胞における標的タンパク質を同定する
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| Outline of Final Research Achievements |
This study aimed to design and synthesize a series of mid-sized molecules that regulate nucleic acid-protein interactions by integrating enzymatic transformation and chemical synthesis. Successful cascade enzymatic conversion was achieved by combining enzymatic construction of complex scaffolds with subsequent oxidative modifications.
The structural diversification of the designed macrocyclic mid-sized molecules was also explored. Mid-sized molecules incorporating known ligands for transcription factors and photoaffinity labeling units on the constructed macrocycles were synthesized. The covalent bond formation between the overexpressed and purified transcription factors and the synthesized molecules was examined. Additionally, the proliferation inhibitory activity of the synthesized molecules against cancer cells was systematically evaluated. The results indicated that subtle structural changes in the macrocycles potentially modulated their mechanisms of action.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
核酸－タンパク質間相互作用の制御は、転写因子を標的とするデコイ核酸に代表されるように、核酸を基盤とした技術が発達している。しかし核酸を標的とする中分子化合物については、如何なる細胞も無差別的に攻撃し得る低い選択性から、精力的な開発が実施されていない。他方で、少数であるがDNAや近傍の核内タンパク質に作用する化合物のADC薬剤がFDAにより認可されている。特定の細胞への低・中分子の選択的送達法の開発が進む現状において、核内作用型分子の多様化は、新規薬剤開発に直結する重要な課題と言える。本研究では、核内現象の選択的制御を実現する新規中分子群の創製につながる知見が得られた。
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