| Project/Area Number |
22K14835
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 38040:Bioorganic chemistry-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
Okamura Hironori 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 助教 (80845785)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
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| Keywords | アジリジン / 天然物 / 抗菌活性 / 全合成 / 構造活性相関 / 多剤耐性菌 |
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| Outline of Research at the Start |
度重なる薬剤耐性菌の出現により、いつの時代も新規抗生物質の探求は常に要求され続けている。特に、MRSAのように殆どの抗生物質が効かない多剤耐性菌に対しては、新たな作用機序で働く抗菌剤を見出す必要がある。MRSAを含む多剤耐性菌に対する高い抗菌活性を示す天然物ficellomycinは、その構造希少性及び魅力的な生物活性にもかかわらず臨床開発研究が停滞している。本研究では、ficellomycin及びその類縁天然物vazabitide Aを標的とする生物有機化学的研究を行い、効率的な合成法の開発とより高活性な誘導体創製を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
Ficellomycin, an aziridine-containing natural product with a potent antibacterial activity against multidrug-resistant bacteria including MRSA is a promising candidate molecule as a novel antimicrobial agent. However, its structural rarity and undetermined absolute stereochemistry have stalled clinical development research. In this study, we aimed to develop an efficient synthetic method of ficellomycin and its analog vazabitide A to determine these stereochemistry. The key strategy of this study was "late-stage construction of unstable fused-aziridine structure of these natural products", but the preparation of its precursor was unexpectedly difficult. Based on this study, the fused-aziridine structure will be constructed by ring-closure metathesis of the intermediate of this study.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
薬剤耐性菌の出現以来、MRSAのように殆どの抗生物質が通用しない多剤耐性菌に対する新規抗菌剤の探索は世界規模での課題である。本研究では多剤耐性菌に対し有力な抗菌活性を示すficellomycinの世界に先駆けた合成と立体化学決定を目的として合成研究に取り組んだ。従来のアプローチでは手の届かない「極性官能基が組み込まれた縮環アジリジン構造」の取得には至らなかったものの、その前駆体である1,2-ジアミン構造の構築を達成した。今後、前駆体から目的とする構造を有する化合物が得られれば、ficellomycinのみならず強力な抗腫瘍活性を有する類縁天然物azinomycin類の合成への展望が拓ける。
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