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Synthesis and structure-activity relationship studies of aziridine-containing natural products with antimicrobial activity against multidrug-resistant bacteria

Research Project

Project/Area Number 22K14835
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 38040:Bioorganic chemistry-related
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

Okamura Hironori  東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 助教 (80845785)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Keywordsアジリジン / 天然物 / 抗菌活性 / 全合成 / 構造活性相関 / 多剤耐性菌
Outline of Research at the Start

度重なる薬剤耐性菌の出現により、いつの時代も新規抗生物質の探求は常に要求され続けている。特に、MRSAのように殆どの抗生物質が効かない多剤耐性菌に対しては、新たな作用機序で働く抗菌剤を見出す必要がある。MRSAを含む多剤耐性菌に対する高い抗菌活性を示す天然物ficellomycinは、その構造希少性及び魅力的な生物活性にもかかわらず臨床開発研究が停滞している。本研究では、ficellomycin及びその類縁天然物vazabitide Aを標的とする生物有機化学的研究を行い、効率的な合成法の開発とより高活性な誘導体創製を目指す。

Outline of Final Research Achievements

Ficellomycin, an aziridine-containing natural product with a potent antibacterial activity against multidrug-resistant bacteria including MRSA is a promising candidate molecule as a novel antimicrobial agent. However, its structural rarity and undetermined absolute stereochemistry have stalled clinical development research. In this study, we aimed to develop an efficient synthetic method of ficellomycin and its analog vazabitide A to determine these stereochemistry. The key strategy of this study was "late-stage construction of unstable fused-aziridine structure of these natural products", but the preparation of its precursor was unexpectedly difficult. Based on this study, the fused-aziridine structure will be constructed by ring-closure metathesis of the intermediate of this study.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

薬剤耐性菌の出現以来、MRSAのように殆どの抗生物質が通用しない多剤耐性菌に対する新規抗菌剤の探索は世界規模での課題である。本研究では多剤耐性菌に対し有力な抗菌活性を示すficellomycinの世界に先駆けた合成と立体化学決定を目的として合成研究に取り組んだ。従来のアプローチでは手の届かない「極性官能基が組み込まれた縮環アジリジン構造」の取得には至らなかったものの、その前駆体である1,2-ジアミン構造の構築を達成した。今後、前駆体から目的とする構造を有する化合物が得られれば、ficellomycinのみならず強力な抗腫瘍活性を有する類縁天然物azinomycin類の合成への展望が拓ける。

Report

(3 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (2 results)

All 2023

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] Mechanisms of Sugar Aminotransferase-like Enzymes to Synthesize Stereoisomers of Non-proteinogenic Amino Acids in Natural Product Biosynthesis2023

    • Author(s)
      Kurosawa Sumire、Okamura Hironori、Yoshida Ayako、Tomita Takeo、Sone Yusuke、Hasebe Fumihito、Shinada Tetsuro、Takikawa Hirosato、Kosono Saori、Nishiyama Makoto
    • Journal Title

      ACS Chemical Biology

      Volume: 18 Issue: 2 Pages: 385-395

    • DOI

      10.1021/acschembio.2c00823

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Stagonosporyne類の合成研究2023

    • Author(s)
      岡村 仁則, 小倉 由資, 滝川 浩郷
    • Organizer
      日本農芸化学会2023年度大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2025-01-30  

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