線維芽細胞増殖因子23が担う肝-骨の臓器連環を介した骨粗鬆症の新規発症メカニズム

Research Project

Project/Area Number	22K15008
Research Category	Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 42020:Veterinary medical science-related
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	三原大輝東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 助教 (70908326)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000) Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Keywords	肝臓線維化 / 線維芽細胞増殖因子23 / 骨粗鬆症 / 骨 / 肝臓 / 臓器連環
Outline of Research at the Start	骨粗鬆症は骨密度の減少と骨の脆弱性の増加により骨折の危険性が増大する疾患である。骨粗鬆症は他臓器の疾患に続発することが多く、中でも肝障害は患者の3人に1人以上と特に高い割合で骨粗鬆症を続発する。現代の食習慣の悪化により肝障害とそれに伴う骨粗鬆症の患者数は急増している。しかし肝障害に続発する骨粗鬆症に対し、カルシウムを補充する既存の治療法は効果を示さないことが多い。そこで本研究では新たに、カルシウムと共に骨を形成するリンの再吸収・排泄を制御する線維芽細胞増殖因子23 (FGF23) に着目し、肝障害に続発する骨粗鬆症におけるFGF23の①病態生理機能、②治療標的としての可能性、を明らかにする。
Outline of Annual Research Achievements	肝臓線維化はあらゆる肝臓疾患で生じる重要な病態であり、肝がんや門脈圧亢進症といった致死的な疾患の原因となる。肝臓線維化は様々な合併症を引き起こし、その中でも骨粗鬆症が高確率で発症することが知られている。これらの原因として、「肝臓におけるビタミンD代謝能の低下とそれによるカルシウム不足」というメカニズムが考えられていたが、ビタミンDやカルシウム製剤が反応を示さないケースも多く、他にもメカニズムが存在することが示唆されていた。本研究では体内のリン量を制御する線維芽細胞増殖因子23 (FGF23) に着目し、新規メカニズムの解明を試みた。まず、四塩化炭素誘発性の肝線維症モデルマウスにおいて、血清中のFGF23量が増加することを見出した。次に実験動物用のDXAとmicro-CTを用いて肝線維症モデルマウスの骨密度やその他パラメータを定量したところ、肝臓線維化が進行するにしたがって骨構造が傷害され、骨粗鬆症の病態を呈することを見出した。最後に、FGF23の作用を阻害するため、FGF受容体阻害薬pemigatinibを肝線維症モデルマウスに投与した結果、骨構造の改善が認められた。この回復効果が骨を構成する成分であるリン量の正常化にあると仮定し、血清中の無機リン量を計測した結果、肝線維症モデルマウスで有意に低下し、pemigatinibにより有意に回復した。以上から、肝線維症によりFGF23が過剰に産生されリン量が不足し、その結果骨粗鬆症を発症するという、肝線維症に続発する骨粗鬆症の新規発症メカニズムが解明された。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 当初の計画通りの進行速度で進んでいるため。
Strategy for Future Research Activity	肝線維症モデルマウスに対して、FGF受容体阻害薬を投与することでFGF23の効果を阻害していたが、より直接的にFGF23の関与を証明するため、FGF23中和抗体を投与して、肝線維症に続発する骨粗鬆症への影響を確認する。