| Project/Area Number |
22K15017
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 42020:Veterinary medical science-related
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| Research Institution | Nippon Veterinary and Life Science University |
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Principal Investigator |
町田 雪乃 日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 講師 (40791132)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | EZH2 / EZH1 / リンパ腫 / ネコ / エピジェネティクス |
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| Outline of Research at the Start |
ネコのリンパ腫の治療は多剤併用療法が一般的で、病態が進行すると寛解は不可能であるため、新規治療法の開発が必要とされている。新規治療標的候補として、エピジェネティック酵素のEnhancer of zeste homolog 2 (EZH2)に着目した。EZH2はヒストンH3の27番目のリジン残基をトリメチル化することで標的遺伝子の発現を抑制する。一方、これまでの研究からB細胞性/T細胞性リンパ腫ともにEZH2陽性の症例は、高い細胞増殖活性を有し、EZH2が悪性化に関与していることが示唆された。本研究では、EZH2によって制御される候補遺伝子を見つけ出し、ネコのリンパ腫の悪性化機構を解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ネコのリンパ腫の治療は多剤併用療法が一般的であるが、病態が進行すると寛解は不可能なため、新規治療法の開発が必要不可欠である。本研究は、新規治療標的候補としてヒトのリンパ腫の新規治療標的治療薬として開発されているエピジェネティック酵素のEnhancer of zeste homolog 2 (EZH2)に着目した。EZH2はヒストンH3の27番目のリジン残基をトリメチル化(H3K27me3)することで標的遺伝子の発現を抑制することが知られている。申請者の先行研究は、B細胞性/T細胞性リンパ腫ともにEZH2陽性の症例は、高い細胞増殖活性を有し、EZH2が悪性化に関与していることを明らかにした。本研究では発現ベクターを用いた機能解析、臨床症例を用いた変異解析、トランスクリプトーム解析を遂行し、EZH2によって制御される候補遺伝子を同定し、ネコのリンパ腫のEZH2を介した悪性化機構を解明する。また、患者腫瘍組織移植マウスを作製し、EZH2阻害治療の可能性を模索する。本研究成果はネコリンパ腫がエピジェネティックな制御機構を受けるという新しい概念を創出し、エピゲノムを標的とした新たな治療法の基盤構築に貢献できる。
本研究では、EZH2と協調的に機能するEZH1に着目し、ネコのリンパ腫におけるEZH1の発現を検索した。その結果、EZH1陽性のリンパ腫では細胞増殖活性が低い傾向が認められた。これにより、EZH1の発現抑制およびEZH2の発現亢進によってリンパ腫細胞は高い増殖能を獲得する可能性が示唆された。さらに、ネコリンパ腫細胞株を用いたin vitro解析において、EZH1/2阻害剤の投与により濃度依存的な抗腫瘍効果が確認された。以上の結果から、EZH1/2阻害剤はネコのリンパ腫に対する有効な治療選択肢となる可能性が示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本年度の研究課題の進捗は、当初の計画よりやや遅れている。ネコのリンパ腫の外科切除検体が想定を下回ったことから、遺伝子発現解析の着手が遅れている。これらの研究を遂行し、研究成果を取りまとめるために、本課題は1年間の期間延長を行なっており、現在は最終年度に向けて研究の集約を進めている段階である。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究は現在、ネコリンパ腫44症例の生検材料を用いた免疫組織化学的解析により、EZH1/2およびH3K27me3の発現と細胞増殖能との関連性を評価し、一定の成果を得ている。また、ネコリンパ腫由来の細胞株を用いたin vitro実験において、EZH1/2阻害剤による細胞増殖抑制効果を確認している。今後は、これらの知見を基盤として、候補阻害剤の分子メカニズムを詳細に検討するとともに、in vivoモデルを用いた抗腫瘍効果の検証を実施する予定である。さらに、RNAシーケンシングを含む網羅的解析を行い、リンパ腫のサブタイプ間における分子病態の特徴を明らかにすることで、本疾患に対する新たな治療標的の同定を目指す。
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