| Project/Area Number |
22K15040
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 43010:Molecular biology-related
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
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| Keywords | CTF18 / 合成致死 / DNA複製 / 染色体分配 / PRIMPOL / がん / DNA修復 / コヒーシン / ゲノム恒常性 |
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| Outline of Research at the Start |
近年、副作用の少ないがん治療薬として、複数の遺伝子の変異が合わさることで細胞死を招く「合成致死性」を利用した分子標的薬が広まってきている。例として、乳がん・卵巣がんに多くみられるBRCA遺伝子の変異に対してはPARP阻害薬の有効性が実証されている。 CTF18は多様ながん細胞て増幅が認められる遺伝子であり、合成致死となる遺伝子の組み合わせかが非常に多いことかが予想される、分子標的薬のターゲットとして有望な遺伝子である。
本研究では、CTF18と合成致死となる遺伝子を探索しその原因を理解す ることで、CTF18を標的とした新規分子標的薬の創薬の促進を狙う。
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| Outline of Final Research Achievements |
Cancer is caused by mutations on genes that result in dysregulation of cellular proliferation. Oncogenic mutations often increase the dependency of cancer cells on complementary genes, thus such complementary genes are attractive targets of molecular targeting drugs. One of the great example is PARP inhibitors proven to be efficient in familial breast cancer treatment harboring BRCA mutations. CTF18 is known to be involved in DNA replication and segregation, and suggested to be synthetically lethal with over 30 genes, making it an attractive target for cancer therapy.
In this study, we discovered that CTF18 and PRIMPOL are synthetically lethal in the absence of DDX11. As CTF18 stabilizes replication factors including polymetrase alpha complex on DNA, CTF18 and PRIMPOL may compensate each other for DNA repriming.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究ではCTF18がDNA複製中にリプライミングにおいて重要な役割を果たしている可能性が明らかとなった。これはDNA複製において、リーディング鎖においてもリプライミングが頻繁に起きている可能性を示すものであり、従来のDNA複製モデルに対して一石投じるものとなった。
また、急性白血病などの治療薬であるシタラビンの耐性機構にCTF18とSAMHD1が並行して寄与していることを明らかにした。したがってCTF18やSAMHD1の阻害薬を用いることでシタラビンによる抗がん治療の有効性を高めることができる可能性が示された。
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