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患者死後脳の空間的発現解析とマウスモデルの融合アプローチによる精神疾患病態解明

Research Project

Project/Area Number 22K15203
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 46010:Neuroscience-general-related
Research InstitutionJikei University School of Medicine

Principal Investigator

吉永 怜史  東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (10885875)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Keywords統合失調症 / 空間トランスクリプトミクス / 単一細胞RNAシークエンス / 死後脳 / 組織学的検証 / ニューロン / グリア細胞 / ゲノム編集 / 単一細胞核RNAシークエンス / 組織構築 / トランスクリプトーム解析 / 動物モデル
Outline of Research at the Start

統合失調症などの精神疾患は、未だ病態形成の全容が不明である。筆者は脳発生異常を反映した組織学的・分子的異常が精神神経疾患の病態形成に関与すると仮説を立てた。本研究では、最先端の単一細胞/空間的遺伝子発現解析技術で患者死後脳を解析し、主要所見を組織学的に確認し、さらにゲノム編集技術や子宮内電気穿孔法による動物モデルで死後脳所見と症状の因果関係を確かめることで、細胞レベルで精神疾患の病態に迫ろうとする。

Outline of Annual Research Achievements

統合失調症の分子病態の解明のため、精神疾患ブレインバンクから提供された統合失調症と正常対照者の死後脳組織の解析を進めている。単一細胞(核)RNAシークエンスや空間情報を保持したまま網羅的に遺伝子解析を解析する技術(空間トランスクリプトミクス)であるVisiumやGeoMx WTAといった手法を用いて患者死後脳と対照群とを解析し、その分子的な特徴の変化について、検討を進めている。いくつかの細胞群でのトランスクリプトミクスに興味深い変化を見いだしており、その変化を細胞集団・皮質層ごとの発現変動遺伝子でのgene set enrichment analysisや、ゲノムワイド関連分析との比較対照、リガンド・リセプターネットワーク解析による細胞間相互作用の推定などを通じて、分子的解析を深めている。また、重要な所見については、サンプル数を増やした組織学的・形態学的解析にもつなげ、検証を深めている。組織学的所見と、年齢や性別・罹病期間との統計学的関連から、興味深い所見を得ている。さらに、ゲノム編集技術を用いてこの死後脳解析に基づいたマウスモデルの作製を開始していたが、このなかで、野生型への交配を重ね、本格的な解析も始めているものもある。今後も多角的な解析を深めるとともに、動物モデルでの検証を進めることで、これまで多くの努力を持ってしても明らかにできなかった統合失調症の分子変化を把握するとともに、その変化と病態との因果関係を明らかにしていきたい。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

グリア細胞に関するトランスクリプトミクス解析を中心に、解析を深めている。発現変動遺伝子とゲノムワイド関連分析との比較解析、リガンドリセプター解析も行い、統合失調症でおきている変化にヒントを得た動物モデルをゲノム編集で作製し始めている。ニューロンに関する解析も、サンプルを追加しながら進めている。

Strategy for Future Research Activity

サンプルを適宜追加しつつ、得られたトランスクリプトミクスデータのバイオインフォマティクス解析を進める。組織学的評価も並行して進め、組織・細胞レベルでの分子変化をしっかりと把握する。重要な変化や遺伝子については、ゲノム編集や子宮内電気穿孔法などの技術を駆使して、死後脳所見をできるだけ忠実に反映する動物モデルを作製し、評価を行う。このようにして、これまで明らかにできなかった統合失調症の分子変化を把握し、病態との関係について議論を深めていくことで、病態の解明を進めていきたい。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2023 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (3 results) (of which Open Access: 1 results) Presentation (3 results)

  • [Int'l Joint Research] Genome Institute of Singapore(シンガポール)

    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Int'l Joint Research] UCSF Weill Institute for Neurosciences(米国)

    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Journal Article] 大脳皮質発生を分子・細胞・メタ細胞群の時空間ダイナミクスとして理解する2023

    • Author(s)
      吉永怜史
    • Journal Title

      神経化学

      Volume: 62 Pages: 56-62

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Open Access
  • [Journal Article] A single-cell atlas of transcribed cis-regulatory elements in the human genome2023

    • Author(s)
      Jonathan Moody et al. (システムの文字数制限のためやむを得ず省略)
    • Journal Title

      bioRxiv

      Volume: -

    • DOI

      10.1101/2023.11.13.566791

    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Journal Article] 空間トランスクリプトームと精神疾患研究2023

    • Author(s)
      吉永怜史、久保健一郎
    • Journal Title

      臨床精神医学

      Volume: 52 Pages: 193-197

    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Unraveling the molecular signatures of schizophrenia with spatial transcriptomics2023

    • Author(s)
      Satoshi Yoshinaga, Julio Leon, Mizuki Hino, Yoshinari Ando, Moody Jonathan, Atsuko Nagaoka, Ayako Kitazawa, Kanehiro Hayashi, Kazunori Nakajima, Chung Chau Hon, Yasuto Kunii, Jay Shin, Ken-ichiro Kubo
    • Organizer
      第64回日本神経病理学会総会学術研究会/第66回日本神経化学会大会 合同大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 発生過程における大脳新皮質中間帯での神経細胞の移動様式の解析2023

    • Author(s)
      内藤礼, 笠井祐登, 吉永怜史, 北澤彩子, 仲嶋一範, 久保健一郎
    • Organizer
      第129回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 空間トランスクリプトームで解明する統合失調症における分子変化(Unraveling the molecular signatures of schizophrenia with spatial transcriptomics)2023

    • Author(s)
      Satoshi Yoshinaga, Julio Leon, Mizuki Hino, Yoshinari Ando, Moody Jonathan, Atsuko Nagaoka, Ayako Kitazawa, Kanehiro Hayashi, Kazunori Nakajima, Chung Chau Hon, Yasuto Kunii, Jay Shin, Ken-ichiro Kubo
    • Organizer
      第64回日本神経病理学会総会学術研究会/第66回日本神経化学会大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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