交感神経中枢に局在する発熱指令ニューロンの同定

• Project/Area Number: 22K15237
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 46030:Function of nervous system-related
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 内田 俊太郎 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 基礎科学特別研究員 (80919142)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 交感神経 / 熱産生 / 体温 / 褐色脂肪組織 / 発熱 / 骨格筋 / 延髄 / 低代謝 / 延髄縫線核 / 体温調節

Outline of Research at the Start

発熱は生体の恒常性維持に必須の反応であり、交感神経によって支配される褐色脂肪組織(BAT)がその主要な発現部位である。しかし、交感神経の節前ニューロンの上流で発熱を制御する「発熱指令ニューロン」の存在は明らかになっていない。本研究は、延髄縫線核を遺伝子発現によって規定される細胞種の観点から捉えなおし、これまでの「延髄縫線核が交感神経中枢である」という古典的な理解から、交感神経中枢を細胞構成レベルでの理解へと発展させる。

Outline of Annual Research Achievements

前年度に引き続き延髄縫線核のvGluT3陽性ニューロンに着目し、現代の神経科学ツールを適用し、従来の知見をアップデートすることを目的とした。
まず、ファイバーフォトメトリーによる集団的活動イメージングによって、①体温の上昇に相関して、このニューロン群のカルシウム動態も上昇すること②寒冷環境やプロスタグランジン投与時の発熱において著明にカルシウム動態が上昇すること③視床下部QRFPニューロン活性化時の冬眠様状態においてその活動が低下し、復温時に回復することを見出した。
次に、改変型狂犬病ウイルスベクターを用いた逆行性トレーシングによって、このニューロン群が視床下部の背内側核の興奮性ニューロンと中脳水道灰白質の抑制性ニューロンから多くの入力を受けていることが分かった。
また、前年度に行った順行性トレーシングでは、運動ニューロンの上流と考えられる脳幹のPremotor neuronに投射することが明らかになった。このことからこのニューロン群は褐色脂肪組織による交感神経性の発熱だけでなく、Premotor neuronを介してふるえ熱産生を誘導するのではないかと考えた。実際に、光遺伝学によってこのニューロンに興奮性操作を行った結果、著明なふるえ行動が生じた。今後、Premotor neuronを介してふるえが生じているのかを明らかにする予定である。
また、温度感覚にかかわる外側腕傍核への密な投射も認めた。延髄縫線核から外側腕傍核への投射が発熱に寄与する役割を明らかにする実験も予定している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

現代の神経科学研究に必須であるツールを駆使して、延髄縫線核のvGluT3陽性ニューロンの神経回路構造とその生理的な機能を明らかにしたため。

Strategy for Future Research Activity

このニューロンの活動が体温上昇や維持に必要であるかを明らかにするため抑制性の操作実験を行う。また、延髄縫線核のvGluT3陽性ニューロンを興奮させると同時に投射先のニューロン群を抑制するといった二重操作系実験を行う。これらの実験が終了次第、論文投稿を行う。