| Project/Area Number |
22K15241
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | 創薬化学 / ペプチド / 構造最適化 / ペプチドスキャニング / ケミカルライゲーション / 構造活性相関研究 / 天然物 / 化合物ライブラリー / 抗菌薬 / 薬剤耐性菌 / 有機合成化学 |
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| Outline of Research at the Start |
中分子天然物は低分子が標的とすることが困難な標的に対しても作用することが可能であり、新規医薬品のリード化合物としてのポテンシャルを秘めている。従来の全合成を基盤とした逐次的な方法では、多数の誘導体合成の段階に多大な労力を有する。この問題に対して申請者はこれまで、「天然物ビルドアップライブラリー戦略」を考案し、天然物誘導体を迅速に合成する方法論を確立してきた。本申請課題では、天然物ビルドアップライブラリーを多成分連結型へと発展させることで、既存の天然物誘導体ライブラリーを飛躍的に上回る大規模ライブラリーを構築する。また、構築したライブラリーを用いて、細菌感染症治療薬のリード化合物の獲得を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
As structural modification of natural products with complex structures is labour intensive, there is a need to improve the efficiency of this step. The primary objective of this study was to develop a multi-component linking strategy for structural optimization of peptide-based natural products. This method allows the introduction of multiple chemical modifications in natural products. To demonstrate the efficacy of this method, the antimicrobial natural product polymyxin B was used in this study. Using a serine-threonine ligation (STL), a number of derivatives were synthesised comprehensively and successfully modified for antimicrobial activity.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
細菌による感染症は、現代の公衆衛生においても再び脅威となりつつあるが、どのような感染症が流行するかを事前に予測し、それに対して適切な抗菌薬を開発するのは困難である。こうした疾患に対しては、多数の性質の異なる候補化合物を迅速に提供することが重要であり、抗菌ペプチドポリミキシンを用いて抗菌スペクトルを迅速に改変できた事実は、予測の難しい感染症に対して本研究で確立した手法が機能することを示している。
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