• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to previous page

細菌タンパク質の分解誘導薬の創製

Research Project

Project/Area Number 22K15242
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

友重 秀介  東北大学, 生命科学研究科, 助教 (50822524)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords標的タンパク質分解 / 細菌 / ミトコンドリア / in vitro / 抗菌薬 / タンパク質分解 / ClpP
Outline of Research at the Start

近年、PROTACなどに代表される「タンパク質分解薬」が注目されている。タンパク質分解薬は、真核生物のタンパク質分解機構であるプロテアソームやリソソームを利用して標的タンパク質を分解へと導く。一方、細菌は薬剤耐性菌感染症の重要な治療標的であるが、プロテアソームやリソソームを持たないため既存の分解薬を適用できない。そこで本研究では、細菌に存在するプロテアーゼ利用する新たな分解薬として、プロテアーゼと標的タンパク質を接近させ、分解を誘導する化合物の創製を目指す。本研究はタンパク質分解薬の新たな作用機序の創出を通して、その適用範囲の拡張ならびにタンパク質分解薬の新概念を提案するものである。

Outline of Annual Research Achievements

薬剤耐性菌が世界中で脅威となっており、これを克服するための新機軸の抗菌薬が求められている。近年、創薬研究においてPROTACをはじめとするタンパク質分解薬が話題となっている。また、PROTACは耐性変異を獲得したタンパク質に対しても活性を示すという報告からタンパク質分解薬が薬剤耐性菌克服につながると考え、本研究では細菌タンパク質の分解を誘導する化合物の創製を目指している。
昨年度は設計・合成した化合物に標的タンパク質の分解誘導活性を確認できなかったため、本年度はその理由の考察や検証、そして新しい化合物の設計に向けたプロテアーゼリガンドの再設計を行った。文献調査および計算科学的解析から、細菌プロテアーゼのリガンドにまだまだ活性向上の余地があることを見出した。
他方、昨年度見出したミトコンドリア内で機能するタンパク質分解薬の開発について精力的に推進した。結果として、見出した化合物はミトコンドリアマトリックス内に局在させたmSAを分解でき、概念実証に成功した。さらに、ミトコンドリアの断片化にかかわるタンパク質にmSAを融合させたタンパク質をミトコンドリアマトリックス内に局在させ、ミトコンドリアを断片化させる実験系を作成した。この系に分解薬を処理するとミトコンドリアの断片化が回復することを示すことにも成功した。これらの成果は学会発表およびプレプリントとして公開した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

細菌におけるタンパク質分解薬は開発に苦労しているものの、目標達成に向けた新たな指針を発案できている。また、類似コンセプトでミトコンドリアにおけるタンパク質分解薬の開発に成功し、一定の成果として公開した。

Strategy for Future Research Activity

細菌タンパク質プロテアーゼに対するリガンドの最適化を行う。過去の文献情報から、特定のコンフォメーションで相互作用できるような構造へと展開することで活性が向上できると期待している。
ミトコンドリアにおけるタンパク質分解薬については、得られた成果を基にさらなる高度化に向けて構造展開などに取り組む。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (17 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (15 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 3 results)

  • [Journal Article] Allosteric Hsp70 Modulator YM-1 Induces Degradation of BRD42024

    • Author(s)
      Mishima Yugo、Tomoshige Shusuke、Sato Shinichi、Ishikawa Minoru
    • Journal Title

      Chemical and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 72 Issue: 2 Pages: 161-165

    • DOI

      10.1248/cpb.c23-00543

    • ISSN
      0009-2363, 1347-5223
    • Year and Date
      2024-02-01
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Targeted Protein Degradation in the Mitochondrial Matrix and Its Application to Chemical Control of Mitochondrial Morphology2024

    • Author(s)
      Yamada Wakana、TOMOSHIGE Shusuke、Nakamura Sho、Sato Shinichi、Ishikawa Minoru
    • Journal Title

      ChemRxiv

      Volume: -

    • DOI

      10.26434/chemrxiv-2024-4vrs0

    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] ユビキチンリガーゼ CHIP を用いたタンパク質分解キメラ化合物の創製2024

    • Author(s)
      小澤ときは, 友重秀介, 佐藤伸一, 大竹史明, 石川稔
    • Organizer
      日本薬学会第144年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 標的タンパク質分解誘導化合物PROTAC および周辺技術による新規創薬モダリティ ~基礎から最新の知見、そして産業における動向~2024

    • Author(s)
      友重秀介
    • Organizer
      (株)情報機構セミナー
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] ミトコンドリア内タンパク質を標的とするタンパク質分解誘導薬の開発2023

    • Author(s)
      山田若菜, 佐藤伸一, 石川稔, 友重秀介
    • Organizer
      第40回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Lys 選択的凝集アミロイド β 修飾反応の開発2023

    • Author(s)
      田中皓史, 佐藤伸一, 友重秀介, 石川稔
    • Organizer
      第62回日本薬学会東北支部大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 共有結合型ユビキチンリガーゼリガンドの構造展開2023

    • Author(s)
      佐々木怜子, 岡部真琴, 佐藤伸一, 友重秀介, 田中良和, 石川稔
    • Organizer
      第62回日本薬学会東北支部大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Hsp70モジュレーターYM-1はBRD4の分解を誘導する2023

    • Author(s)
      三島祐悟, 友重秀介, 佐藤伸一, 石川稔
    • Organizer
      第62回日本薬学会東北支部大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] チロシン残基修飾反応による糖構造導入を基盤としたアミロイドβの凝集抑制・可溶化2023

    • Author(s)
      樋口凛, 中根啓太, 池之上達哉, 佐藤伸一, 友重秀介, 石川稔
    • Organizer
      第17回バイオ関連化学シンポジウム
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] ミトコンドリア内タンパク質を標的とする新規タンパク質分解誘導技術2023

    • Author(s)
      山田若菜, 佐藤伸一, 石川稔, 友重秀介
    • Organizer
      日本ケミカルバイオロジー学会第17回年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 共有結合型ユビキチンリガーゼリガンドの創製2023

    • Author(s)
      佐々木怜子, 岡部真琴, 佐藤伸一, 友重秀介, 田中良和, 石川稔
    • Organizer
      第34回万有仙台シンポジウム
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] プロテアーゼClpPのハイジャックによるミトコンドリア内タンパク質の選択的分解技術2023

    • Author(s)
      山田若菜, 佐藤伸一, 石川稔, 友重秀介
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] タンパク質構造の安定性制御を基盤とした神経変性疾患克服の試み2023

    • Author(s)
      友重秀介
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Development of technology for selective degradation of proteins in mitochondrial matrix2022

    • Author(s)
      Wakana Yamada, Shinichi Sato, Minoru Ishikawa, Shusuke Tomoshige
    • Organizer
      The International Symposium in Tokyo 2022 Ubiquitin New Frontier
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] チロシン残基修飾反応による糖構造導入を基盤としたアミロイドβの凝集抑制・可溶化2022

    • Author(s)
      樋口凛, 中根啓太, 佐藤伸一, 友重秀介, 石川稔
    • Organizer
      第39回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] ミトコンドリア内タンパク質選択的分解技術の開発2022

    • Author(s)
      山田若菜, 佐藤伸一, 石川稔, 友重秀介
    • Organizer
      第16回バイオ関連化学シンポジウム
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] タンパク質分解誘導に基づいた神経変性疾患に対する創薬の試み2022

    • Author(s)
      友重秀介
    • Organizer
      第26回ケムステVシンポ
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi