• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to previous page

HIVに倣う新規タンパク質分解誘導剤の開発とその応用

Research Project

Project/Area Number 22K15243
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

辻 耕平  東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 准教授 (50866639)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
KeywordsHIV / Polo-like kinase 1 / ペプチド / タンパク質分解誘導剤
Outline of Research at the Start

HIV-1のアクセサリータンパク質であるVprを利用した新規標的タンパク質分解誘導剤の創製を本研究の目的とする。PROteolysis TArgeting Chimera (PROTAC) 法は標的タンパク質に対するリガンドとユビキチンリガーゼ (E3) に対するリガンドのコンジュゲートを用いることにより、標的タンパク質のユビキチン-プロテアソームシステム (UPS) による分解を促進する手法である。そこで本研究では、HIV-1のVprが宿主のUPSを利用して宿主防御因子を分解することに着目し、Vpr由来ペプチドをE3リガンドとした新規PROTAC分子の開発に挑戦する。

Outline of Annual Research Achievements

Human Immunodeficiency Virus type 1 (HIV-1) のアクセサリータンパク質であるviral protein R (Vpr) を利用した新規標的タンパク質分解誘導剤の創製を行った。近年、新たな創薬モダリティの一つとして注目されているPROteolysis TArgeting Chimera (PROTAC) 法は標的タンパク質に対するリガンドとユビキチンリガーゼ (E3) に対するリガンドのコンジュゲートを用いることにより、標的タンパク質のユビキチン-プロテアソームシステム (UPS) による分解を促進する手法である。しかし、現在E3リガンドとしてPROTAC法に用いられるリガンドは限られており、PROTAC法に適用可能な新たなE3ユビキチンリガーゼ複合体およびそのE3リガンドの開発が望まれている。そこで本研究では、HIV-1のVprが宿主のUPSを利用して宿主防御因子を分解することに着目した。がん関連タンパク質であるPolo-like kinase 1 (Plk1) を標的タンパク質とし、Vpr由来ペプチドを新たなE3リガンドとした新規Plk1-PROTACの開発を行っている。本年度は前年度に引き続きPlk1リガンドおよびVpr由来ペプチドを用いたPlk1-PROTACの設計、合成を行った。前年度までに合成したペプチドにおいて溶解性に問題があった配列を検討し直し、新たに設計したPlk1-PROTACの合成を行った。さらに、コントロール化合物として既知のペプチド性E3リガンドであるVHL E3リガンドを用いたPlk1-PROTACの合成を行った。これら合成品のPlk1親和性、標的タンパク質分解誘導能、細胞毒性について活性評価を行い、その活性を確認した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は前年度に引き続きPlk1リガンドおよびVpr由来ペプチドを用いたPlk1-PROTACの設計、合成を行った。さらに合成したペプチドのうち溶解性に問題があった配列を検討し直し、新たに設計したPlk1-PROTACの合成を行い、9種類の新規Plk1-PROTAC候補化合物を合成した。さらに、コントロール化合物として既知のペプチド性E3リガンドであるVHL E3リガンドを用いた6種類のPlk1-PROTAC候補化合物を合成した。これら合成品のPlk1親和性、標的タンパク質分解誘導能、細胞毒性について活性評価を行い、その活性を確認した。

Strategy for Future Research Activity

昨年度に引き続きPlk1-PROTAC候補化合物のPlk1親和性、標的タンパク質分解誘導能、細胞毒性について活性評価系の最適化を図る。確立した評価法を用いて昨年度および本年度に合成したPlk1-PROTAC候補化合物の活性評価を行う。得られた結果を基にリンカーの構造や長さ、コンジュゲート方法の変更など化合物の最適化を図る。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (25 results)

All 2024 2023 2022 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (14 results) (of which Int'l Joint Research: 8 results,  Peer Reviewed: 14 results,  Open Access: 11 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 5 results)

  • [Int'l Joint Research] National Institutes of Health(米国)

    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Int'l Joint Research] National Institutes of Health(米国)

    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Journal Article] Effect of Two-Photon Excitation to 8-Azacoumarin Derivatives as Photolabile Protecting Groups2024

    • Author(s)
      Kobayakawa Takuya、Takano Hikaru、Ishii Takahiro、Bolah Peter、Tsuji Kohei、Ohashi Nami、Nomura Wataru、Furuta Toshiaki、Tamamura Hirokazu
    • Journal Title

      Chemical and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 72 Issue: 3 Pages: 311-312

    • DOI

      10.1248/cpb.c24-00013

    • ISSN
      0009-2363, 1347-5223
    • Year and Date
      2024-03-16
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Development of Small-Molecule Anti-HIV-1 Agents Targeting HIV-1 Capsid Proteins2024

    • Author(s)
      Kobayakawa Takuya、Yokoyama Masaru、Tsuji Kohei、Boku Sayaka、Kurakami Masaki、Fujino Masayuki、Ishii Takahiro、Miura Yutaro、Nishimura Soshi、Shinohara Kouki、Yamamoto Kenichi、Bolah Peter、Kotani Osamu、Murakami Tsutomu、Sato Hironori、Tamamura Hirokazu
    • Journal Title

      Chemical and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 72 Issue: 1 Pages: 41-47

    • DOI

      10.1248/cpb.c23-00618

    • ISSN
      0009-2363, 1347-5223
    • Year and Date
      2024-01-01
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Exploratory Studies of Effective Inhibitors against the SARS-CoV-2 Main Protease by Halogen Incorporation and Amide Bond Replacement2023

    • Author(s)
      Tsuji Kohei、Kobayakawa Takuya、Ishii Takahiro、Higashi-Kuwata Nobuyo、Azuma Chika、Shinohara Kouki、Miura Yutaro、Yamamoto Kenichi、Nishimura Soshi、Hattori Shin-ichiro、Bulut Haydar、Mitsuya Hiroaki、Tamamura Hirokazu
    • Journal Title

      Chemical and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 71 Issue: 12 Pages: 879-886

    • DOI

      10.1248/cpb.c23-00562

    • ISSN
      0009-2363, 1347-5223
    • Year and Date
      2023-12-01
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Structure-Activity Relationship Studies of SARS-CoV-2 Main Protease Inhibitors Containing 4-Fluorobenzothiazole-2-carbonyl Moieties2023

    • Author(s)
      Tsuji Kohei、Ishii Takahiro、Kobayakawa Takuya、Higashi-Kuwata Nobuyo、Shinohara Kouki、Azuma Chika、Miura Yutaro、Nakano Hiroki、Wada Naoya、Hattori Shin-ichiro、Bulut Haydar、Mitsuya Hiroaki、Tamamura Hirokazu
    • Journal Title

      Journal of Medicinal Chemistry

      Volume: 66 Issue: 19 Pages: 13516-13529

    • DOI

      10.1021/acs.jmedchem.3c00777

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Development of anti-HBV agents targeting HBV capsid proteins2023

    • Author(s)
      Kobayakawa Takuya、Amano Masayuki、Nakayama Miyuki、Tsuji Kohei、Ishii Takahiro、Miura Yutaro、Shinohara Kouki、Yamamoto Kenichi、Matsuoka Masao、Tamamura Hirokazu
    • Journal Title

      RSC Medicinal Chemistry

      Volume: 14 Issue: 10 Pages: 1973-1980

    • DOI

      10.1039/d3md00258f

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Synthesis and evaluation of DAG-lactone derivatives with HIV-1 latency reversing activity2023

    • Author(s)
      Ishii Takahiro、Kobayakawa Takuya、Matsuda Kouki、Tsuji Kohei、Ohashi Nami、Nakahata Shingo、Noborio Airi、Yoshimura Kazuhisa、Mitsuya Hiroaki、Maeda Kenji、Tamamura Hirokazu
    • Journal Title

      European Journal of Medicinal Chemistry

      Volume: 256 Pages: 115449-115449

    • DOI

      10.1016/j.ejmech.2023.115449

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Characterization of a Novel CD4 Mimetic Compound YIR-821 against HIV-1 Clinical Isolates2023

    • Author(s)
      Matsumoto Kaho、Kuwata Takeo、Tolbert William D.、Richard Jonathan、Ding Shilei、Prevost Jeremie、Takahama Shokichi、Judicate George P.、Ueno Takamasa、Nakata Hirotomo、Kobayakawa Takuya、Tsuji Kohei、Tamamura Hirokazu、Smith Amos B.、Pazgier Marzena、Finzi Andres、Matsushita Shuzo
    • Journal Title

      Journal of Virology

      Volume: 97 Issue: 1

    • DOI

      10.1128/jvi.01638-22

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Sensitivity to a CD4 mimic of a consensus clone of monkey-adapted CCR5-tropic SHIV-MK38C2023

    • Author(s)
      Matsuura Kanako、Yamaura Mizuki、Sakawaki Hiromi、Himeno Ai、Pisil Yalcin、Kobayakawa Takuya、Tsuji Kohei、Tamamura Hirokazu、Matsushita Shuzo、Miura Tomoyuki
    • Journal Title

      Virology

      Volume: 578 Pages: 171-179

    • DOI

      10.1016/j.virol.2022.12.004

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Low-molecular-weight Anti-HIV-1 Agents Targeting HIV-1 Capsid Proteins2023

    • Author(s)
      Kobayakawa, T., M. Yokoyama, K. Tsuji, M. Fujino, M. Kurakami, T. Onishi, S. Boku, T. Ishii, Y.Miura, K. Shimohara, Y. Kishihara, N. Ohashi, O. Kotani, T. Murakami, H. Sato and H. Tamamura
    • Journal Title

      RSC Advances

      Volume: 13 Issue: 3 Pages: 2156-2167

    • DOI

      10.1039/d2ra06837k

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Identification of SARS-CoV-2 Mpro inhibitors containing P1’ 4-fluorobenzothiazole moiety highly active against SARS-CoV-22023

    • Author(s)
      Higashi-Kuwata Nobuyo、Tsuji Kohei、Hayashi Hironori、Bulut Haydar、Kiso Maki、Imai Masaki、Ogata-Aoki Hiromi、Ishii Takahiro、Kobayakawa Takuya、Nakano Kenta、et al.
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 14 Issue: 1 Pages: 1076-1076

    • DOI

      10.1038/s41467-023-36729-0

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Dimerized fusion inhibitor peptides targeting the HR1?HR2 interaction of SARS-CoV-22023

    • Author(s)
      Tsuji Kohei、Baffour-Awuah Owusu Kofi、Miura Yutaro、Ishii Takahiro、Shinohara Kouki、Kobayakawa Takuya、Emi Akino、Nakano Takashi、Suzuki Youichi、Tamamura Hirokazu
    • Journal Title

      RSC Advances

      Volume: 13 Issue: 13 Pages: 8779-8793

    • DOI

      10.1039/d2ra07356k

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Development of ultra-high affinity bivalent ligands targeting the polo-like kinase 12022

    • Author(s)
      Tsuji Kohei、Hymel David、Ma Buyong、Tamamura Hirokazu、Nussinov Ruth、Burke Terrence R.
    • Journal Title

      RSC Chemical Biology

      Volume: 3 Issue: 9 Pages: 1111-1120

    • DOI

      10.1039/d2cb00153e

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Potent and biostable inhibitors of the main protease of SARS-CoV-22022

    • Author(s)
      Tsuji Kohei、Ishii Takahiro、Kobayakawa Takuya、Higashi-Kuwata Nobuyo、Azuma Chika、Nakayama Miyuki、Onishi Takato、Nakano Hiroki、Wada Naoya、Hori Miki、et al.
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 25 Issue: 11 Pages: 105365-105365

    • DOI

      10.1016/j.isci.2022.105365

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Hybrids of small CD4 mimics and gp41-related peptides as dual-target HIV entry inhibitors2022

    • Author(s)
      Wang Rongyi、Tsuji Kohei、Kobayakawa Takuya、Liu Yishan、Yoshimura Kazuhisa、Matsushita Shuzo、Harada Shigeyoshi、Tamamura Hirokazu
    • Journal Title

      Bioorganic & Medicinal Chemistry

      Volume: 76 Pages: 117083-117083

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2022.117083

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 抗ウイルス薬の創薬研究 ~HIV研究から学ぶSARS-CoV-2阻害剤の創製~2023

    • Author(s)
      辻 耕平
    • Organizer
      第55回若手ペプチド夏の勉強会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] UTILIZATION OF A NON-SPECIFIC KINASE INHIBITOR FOR THE DEVELOPMENT OF HIGH-AFFINITY BIVALENT POLO-LIKE KINASE 1 POLO-BOX DOMAIN INHIBITORS2023

    • Author(s)
      Kohei Tsuji, Hirokazu Tamamura, Terrence R. Burke, Jr.
    • Organizer
      第60回ペプチド討論会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 大学における創薬研究 ~抗ウイルス薬の創製を目指して~2023

    • Author(s)
      辻 耕平
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] HIV-1研究を基盤としたSARS-CoV-2膜融合阻害ペプチドの創製2023

    • Author(s)
      辻 耕平
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Exploration of novel class anti-HIV-1 agents derived from a viral capsid protein2022

    • Author(s)
      K. Tsuji; R. Wang; K. B.-A. Owusu; T. Kobayakawa; T. Murakami; H. Tamamura
    • Organizer
      The 12th International Peptide Symposium/The 36th European Peptide Symposium
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 二価結合型超高親和性Polo-like kinase 1阻害剤の創製2022

    • Author(s)
      辻 耕平、玉村啓和、Terrence R. Burke, Jr.
    • Organizer
      第39回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] DEVELOPMENT OF FUSION INHIBITOR PEPTIDES OF SARS-COV-2 LEARNED FROM ANTI-HIV-1 AGENTS2022

    • Author(s)
      Kohei Tsuji, Kofi Baffour-Awuah Owusu, Takuya Kobayakawa, Youichi Suzuki, Hirokazu Tamamura
    • Organizer
      第59回ペプチド討論会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 抗ウイルス薬の創製研究と中圧分取装置2022

    • Author(s)
      辻 耕平
    • Organizer
      日本ビュッヒ株式会社分取クロマトセミナー2022
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 大学での創薬研究 ~抗ウイルス薬の創製を目指して~2022

    • Author(s)
      辻 耕平
    • Organizer
      医療薬学フォーラム2022/第30回クリニカルファーマシーシンポジウム
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi