| Project/Area Number |
22K15244
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
Ishida Ryosuke 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 助教 (10937684)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | リアノジン受容体 / 筋細胞異常 / 構造活性相関 / リアノジン受容体制御剤 / カルシウムチャネル / 筋疾患 / チャネル開閉ダイナミズム |
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| Outline of Research at the Start |
カルシウム遊離チャネルであるリアノジン受容体(RyR)は、遺伝子異常に起因する活性化や不活化によって多くの致死性筋疾患を引き起こす。近年見出したRyRアイソフォーム選択的制御剤の構造活性相関研究を展開することで、これら筋疾患の治療薬となりうる新たな高選択的・高活性RyR制御剤の開発を行う。また、cryo-EMによる複合体構造解析や、プローブ分子による結合位置特定を通し、RyR開閉ダイナミズム解析を行う。
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| Outline of Final Research Achievements |
Ryanodine receptor (RyR) is a calcium ion (Ca2+) release channel. RyRs initiate muscle contraction by releasing Ca2+ from the sarcoplasmic reticulum to the cytosol. RyR1 malfunction in skeletal muscle causes malignant hyperthermia (MH) and RyR2 malfunction in heart muscle causes heart diseases. Because the current MH medication, dantrolene has an issue with low water solubility, we investigated the structure modifications of reported RyR inhibitors and developed a novel RyR1 inhibitor with 1,000-fold better water solubility. Regarding RyR2, we developed a few selective inhibitors and one of them could normalize aberrant Ca2+ signals in cardiomyocytes.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
RyR異常は致死性筋疾患の原因となることが知られているが、治療薬はMHに対するDantroleneしか認可されていない。医療現場では、突発的なMH患者に対し、お湯で無理やり溶かし投与する。またRyR2も阻害するために、濃度によっては心筋への影響も考えられる。そういった状況を鑑みると、今回開発した水溶性向上RyR1選択的阻害剤は、よりよい治療候補化合物となりうる。また、RyR2選択的阻害剤は報告がなかったことから、強力な効果を有するTMDJ-035は治療薬候補化合物として非常に有望である。同時に、これら強力な選択的制御剤は、今後のRyRが関わる研究のツールとして広く利用することが期待できる。
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