可視光レドックス触媒による炭素-炭素結合切断を利用した分子骨格の構築と変換

Research Project

Project/Area Number	22K15248
Research Category	Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
Research Institution	Kyoto University
Principal Investigator	有地法人京都大学, 薬学研究科, 助教 (60904935)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywords	可視光レドックス触媒 / ラジカル / アジド / 結合切断 / 骨格変換
Outline of Research at the Start	天然物は薬のタネとして非常に有用であるが、その複雑な構造のために、合成することが一般に困難である。さらにその構造を改変して、より薬らしい形へ磨き上げることは、より一層困難である。本研究では、近年発展が著しい可視光レドックス触媒を用いた炭素-炭素結合の切断を利用するアプローチで、天然物に広く見られる骨格を構築する手法と改変する手法を開発する。これらの手法は、天然物の効率的な合成と構造最適化に利用可能であるため、天然物創薬を推進する波及効果が期待できる。
Outline of Annual Research Achievements	近年の光レドックス触媒の発展により、アルコールの強固な炭素-炭素結合を可視光照射という穏和な条件で切断することが可能になった。その有用性を拡張するべく、本研究では環状アルコールの開環を伴うアジド化反応の開発を目的としている。生じる鎖状生成物が有するアジド基とカルボニル基の反応性を利用して環化することで、環状アミンへの骨格変換と医薬化学における誘導体合成への貢献が期待できる。当該年度においては、3級シクロペンタノールをモデル基質として用いて、触媒やアジド化剤、溶媒などの反応条件の検討を行った。その結果、目的物である鎖状アジドを低収率ながらも単離することに成功した。副生物を精査したところ、アジド基ではなく、クロロ基や水素原子が取り込まれた鎖状化合物が生成していることがわかった。触媒のクロリド配位子が塩素源となって、炭素-炭素結合の切断によって生じる炭素ラジカル中間体がクロロ化されたものと考えられる。また重溶媒を用いた対照実験によって、溶媒として用いたアセトニトリルからの炭素ラジカル中間体への分子間水素原子移動（HAT）によって、水素化体が生じていることを明らかにした。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason モデル基質において、低収率ながらも目的物を単離することに成功したため。また強固な炭素-炭素結合を切断して、不安定な1級炭素ラジカルを発生させるという過程は、問題なく進行していることを確認できた。副生物を精査することで、目的物の収率が低い原因を洗い出すこともできた。
Strategy for Future Research Activity	これまでにアジド化剤としてスルホニルアジドを網羅的に検討したが、反応性が低く、炭素ラジカル中間体から目的物である鎖状アジドへの変換を効率的に行うことができていない。今後は、炭素ラジカルのアジド化剤として働くことが知られている遷移金属アジド錯体が系中で生成するような反応系を検討する。