| Project/Area Number |
22K15253
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
DENDA Masaya 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 助教 (00813891)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | ペプチド環化反応 / ADC / alpha-Amanitin / N-Sアシル基転移反応 / ラクトンペプチド / Native Chemical Ligation / O-アシルイソペプチド / 抗体薬物複合体 / ペプチド / 抗がん剤 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、抗体－薬物 (抗がん剤) 複合体 (ADC) の最大の問題点である、抗がん剤の非特異的放出に伴う全身性の副作用発現の抑制を目的として、がん細胞内選択的に活性型抗がん剤を放出するシステムの構築を目指す。本システム構築に向け、ペプチド性抗がん剤に着目し、ペプチドの環化反応による活性化をトリガーとして、抗体と抗がん剤を連結するリンカー分子の切断を惹起するシステムを構築する。リンカー分子には、我々が開発した酸性条件下N-Sアシル基転移反応にチオエステル型に活性化するSECmideを利用し、がん細胞エンドソーム内でチオエステルを介して環状ペプチド性抗がん剤を放出するシステムを構築する。
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| Outline of Final Research Achievements |
Antibody-drug conjugates (ADCs) are attracting attention as new anticancer agents. In this study, we aimed to develop an active anti-cancer drug release system triggered by peptide cyclization reaction to suppress non-selective release of anti-cancer drugs, which is a problem of ADCs. In this study, we focused on Amanitin, a bicyclic cyclic peptide, as an anticancer drug to be loaded on ADCs. First, a novel synthetic method for amanitin was established. Furthermore, we demonstrated that the release of peptides can be triggered by the formation of cyclic peptides by using a probe that converts to thioesters by N-S acyl-transfer reaction under acidic conditions.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
抗体-薬物複合体（ADC）は、新たな抗がん剤として非常に有用である。しかしながら抗体-薬物間リンカーの非選択的な切断による薬物放出は、全身性副作用発現などに関与する非常に重大な問題点である。本研究で開発を目指してきた、がん細胞内選択的なペプチド環化反応による活性化とこれをトリガーとする活性型ペプチド性抗がん剤放出システムは、従来のADCが有する上述問題点を解決する戦略となり得ることから、社会的意義は非常に大きいものである。
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