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Development of cell-penetrating E3 ligase ligand and its application to nanoparticle-based degraders.

Research Project

Project/Area Number 22K15257
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
Research InstitutionNational Institute of Health Sciences

Principal Investigator

Yokoo Hidetomo  国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 研究員 (80881424)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Keywordsタンパク質分解剤 / PROTAC / ユビキチンリガーゼ / ナノ粒子
Outline of Research at the Start

分解誘導剤であるPROTACやSNIPERは低い細胞膜透過性が課題となる。そこで本研究では、PROTAC開発において共通の化合物を用いるE3リガンドに膜透過性およびナノ粒子を形成機能を付与し、高い膜透過性を示すナノ粒子型PROTACを開発する。

Outline of Final Research Achievements

PROTAC is a chimeric molecule containing a target protein-ligand and a ubiquitin ligase (E3) ligand linked via a linker, leading to ubiquitination of the target protein and degradation by the proteasome. Such targeted protein degradation is expected to be a new drug modality. However, due to the low cell membrane permeability of PROTAC, a technology to improve its cell membrane permeability is required. In this research, the development of a cell membrane-permeable E3 ligand is important because the E3 ligand is a highly common moiety in PROTACs. In addition, novel membrane-permeable peptides, peptides with non-proteinogenic amino acids that could form particles with nucleic acids, and some PROTACs have been developed.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究により得られた知見は、タンパク質分解医薬品の分子設計や高活性な医薬品候補化合物の開発に有用となり、創薬分野へ貢献しうる。加えて、タンパク質分解医薬品の開発効率化に資する品質、有効性、安全性の確保を目指したレギュラトリーサイエンス分野においても貢献しうる。

Report

(3 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (44 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (10 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 9 results,  Open Access: 3 results) Presentation (33 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Rational Design of Amphipathic Antimicrobial Peptides with Alternating L-/D-Amino Acids That Form Helical Structures2024

    • Author(s)
      Hirano Motoharu、Yokoo Hidetomo、Ohoka Nobumichi、Ito Takahito、Misawa Takashi、Oba Makoto、Inoue Takao、Demizu Yosuke
    • Journal Title

      Chemical and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 72 Issue: 2 Pages: 149-154

    • DOI

      10.1248/cpb.c23-00465

    • ISSN
      0009-2363, 1347-5223
    • Year and Date
      2024-02-01
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      Xu H, Ohoka N, Inoue T, Yokoo H, Demizu Y.
    • Journal Title

      Bioorg Med Chem Lett.

      Volume: 107 Pages: 129778-129778

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2024.129778

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      Dongrui Zhou、Miyamoto Maho、Yokoo Hidetomo、Demizu Yosuke
    • Journal Title

      Expert Opinion on Drug Discovery

      Volume: 19 Issue: 6 Pages: 699-723

    • DOI

      10.1080/17460441.2024.2350568

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      Yokoo H, Tsuji G, Inoue T, Naito M, Demizu Y, Ohoka N.
    • Journal Title

      Bioorg Chem.

      Volume: 145 Pages: 107204-107204

    • DOI

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      Yokoo Hidetomo、Dirisala Anjaneyulu、Uchida Satoshi、Oba Makoto
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      ACS Biomaterials Science & Engineering

      Volume: 10 Issue: 2 Pages: 890-896

    • DOI

      10.1021/acsbiomaterials.3c01542

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      Volume: 8 Issue: 46 Pages: 44106-44111

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      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 24 Issue: 14 Pages: 11768-11768

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      Volume: 18 Issue: 4 Pages: 357-361

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      Volume: 19 Issue: 11 Pages: 134-139

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      Bioorganic &amp; Medicinal Chemistry

      Volume: 72 Pages: 116997-116997

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    • Author(s)
      H. Yokoo
    • Total Pages
      18
    • Publisher
      Wiley-VCH
    • ISBN
      9783527350117
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URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2025-01-30  

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