| Project/Area Number |
22K15283
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | プロスタサイクリン / プロスタグランジン最終合成酵素 / リポ多糖 / 敗血症 / セレキシパグ / マクロファージ / プロスタグランジン / 脂質解析 / 炎症反応 |
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| Outline of Research at the Start |
プロスタサイクリン（PGI2）合成酵素（PGIS）は、アラキドン酸代謝物である生理活性脂質PGI2を生合成する酵素である。PGISは心血管系の細胞に高発現し、心循環器系の恒常性維持において重要な役割を果たすことが知られているが、マクロファージ（MΦ）などの血管系以外の細胞にも発現が認められる。このMΦに発現するPGISの生体内での機能についてはほとんど明らかとなっておらず、その生体内機能を解明することを目的とする。新たな抗炎症薬の標的分子の探索を目指し、様々な活性化ステージのMΦに発現するPGISの炎症反応における機能解析を行う。
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| Outline of Final Research Achievements |
Prostacyclin (PGI2) is a bioactive lipid produced by PGI synthase (PGIS) and is known to play important roles in inflammatory reactions as well as cardiovascular regulation. However, little is known about the roles of PGIS and PGI2 in systemic inflammatory responses such as septic shock. To analyze the role of PGIS in systemic inflammation, lipopolysaccharide (LPS) was administrated to wild type (WT) or PGIS knockout (KO) mice. Intraperitoneal injection of LPS induced diarrhea, shivering and hypothermia. These symptoms were more severe in PGIS KO mice than in WT mice. The expression of Tnf and Il6 genes was notably increased in PGIS KO mice. In contrast, over 95% of WT mice survived 72 h after the administration of LPS, whereas all of the PGIS KO mice had succumbed by that time. The mortality rate of LPS-administrated PGIS KO mice was improved by selexipag, a selective PGI2 receptor (IP) agonist, administration.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
これまで当研究室では、PGI合成酵素 (PGIS) により産生されるPGI2が炎症反応の促進に関与することを報告してきた。本研究により、これまでの報告と異なり、PGISの炎症反応における抑制的な役割を見出すことに成功した。本研究で疾患モデルとした敗血症は、感染症に対する全身反応により致命的な臓器障害が引き起こされる病態である。敗血症の死亡率は、過去20年間で抗生物質や多臓器支持療法などにより徐々に減少したが、現在でも世界における死亡率の約20％を占めるとみられており、治療薬の開発が求められている。本研究により、PGI2受容体選択的刺激薬が、敗血症に対する創薬ターゲットとなりえる事が確認された。
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