| Project/Area Number |
22K15302
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 47050:Environmental and natural pharmaceutical resources-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | 生体触媒 / ペプチド / 天然物 / 生合成 / 環状ペプチド / 化学酵素合成 / 大環状化 / アルキル化 / 酵素工学 / アルキル化ペプチド |
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| Outline of Research at the Start |
複雑修飾ペプチドは医薬品開発の中心的な化合物クラスであるにも関わらず、その効率的な構造多様化手法は欠如している。本研究では酵素触媒の有する高度な分子認識能を利用し、合成終盤でペプチド骨格に複雑修飾を施す酵素触媒モジュールを、データマイニングと人工知能を用いた論理的な酵素改良を活用してデザインする。これにより、従来の有機合成を相補する複雑修飾ペプチドライブラリー創出プラットフォームを確立する。
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| Outline of Final Research Achievements |
Chemo-, regio-, stereoselective modifications of peptides is challenging. In this study, we aim to establish a method that enables rapid access to heavily modified peptides, by using biocatalysts. Specifically, we focus on a family of peptide cyclases and peptide prenyltransferases and aimed to elucidate their substrate scopes as well as their structural basis, which would lead to the establishment of efficient peptide modification techniques. During the research period, we extensively characterized several enzymes in vitro and successfully expanded substrate selectivity through rational protein engineering. Additionally, alkylated cyclic peptides were obtained from linear peptides through a cascade reaction using two biocatalysts in a one-pot manner.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究では、等研究グループが独自に発見したペプチド環化酵素ファミリーおよびアルギニン選択的ビスプレニル化酵素に着目し、多数存在するホモログ酵素の比較解析を通じてその基質選択性発現メカニズムの構造的基盤の検証を進めた。これらの酵素ファミリーは非常に高い選択性でペプチドを修飾できるため、中分子医薬品モダリティとして注目される修飾環状ペプチドを簡便に合成し構造多様化するための有効な手段となりうる。実際、これらを組み合わせることで、鎖状ペプチドから中間体を精製することなく、アルキル化環状ペプチドがワンポット反応により得られた。
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