| Project/Area Number |
22K15311
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
佐藤 紀宏 東北大学, 大学病院, 助教 (50770723)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 腎薬物トランスポーター / OATP4C1 / 肝障害 / 薬物-生体内物質相互作用 / 薬物副作用回避 / 相互作用バイオマーカー / メタボローム解析 |
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| Outline of Research at the Start |
臨床現場では、肝機能や腎機能、その他の患者の状態を勘案したうえで投与設計しても、薬物血中濃度上昇による副作用を経験する患者がいる。本研究では、肝障害時における腎排泄型薬物の真の適正使用を目指し、新規投与設計方法構築に向けたエビデンス蓄積を目的として、以下の研究を展開する。まず、①肝疾患時にヒト血中に蓄積する種々の代謝物をメタボローム解析により網羅的に解析し、次に、②見いだされた代謝物と腎臓の薬物トランスポーターの相互作用解析を徹底的に行う。研究成果は、予期せぬ薬物血中濃度上昇や副作用発現を説明する有用な情報（新規バイオマーカー）となることを確信している。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、肝障害時における腎排泄型薬物の真の適正使用を目指し、新規投与設計方法構築に向けたエビデンス蓄積を目的として、以下の研究を行っている。まず、①肝疾患時にヒト血中に蓄積する種々の代謝物をメタボローム解析により網羅的に解析し、次に、②見いだされた代謝物と腎臓の薬物トランスポーターの相互作用解析を徹底的に行う。
本研究は研究計画に則り、東北大学大学院医学系研究科倫理委員会が承認済の研究計画（受付番号2020-1-732）で収集した肝疾患患者の血液を使用して、血中代謝物を対象としたメタボローム解析を開始した。メタボローム解析の予備検討として、代謝物標品を用いて精密質量分析計における各種分析条件を検討し、同定と半定量が可能な条件を得た。これまでに収集した血液検体を用いた本検討では、変動する代謝物由来の特徴的なピークを選定した。HMDBやMassbank等でデータを照合し、候補化合物の推定を行った。いくつかの未知代謝物の同定が課題となっているが、最終的に推定化合物の標品を用い、Exact massとともに化合物を同定する計画である。
また、既報より肝疾患に関与していることが報告されている化合物の情報を収集し、肝疾患患者の血中濃度が上昇している可能性のある代謝物については、腎薬物トランスポーター（OATP4C1を中心）との相互作用解析を開始した。実際に、一部の代謝物について、OATP4C1との相互作用解析を行ったところ、その輸送を変化させることが明らかとなった。引き続き、トランスポーターの輸送変化が直接的な相互作用に基づくか、発現制御に基づくかを明らかにすべく検討を継続する計画である。
昨年度はさらに、腎臓のトランスポーター分子のノックアウト動物の作製にも着手した。モデル動物も用いて、本研究目的の達成を目指す。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでに、研究計画に則って、肝疾患患者の血中代謝物を対象としてメタボローム解析を行った。また、見いだした代謝物等について、腎薬物トランスポーター（OATP4C1を中心）との相互作用解析を行ってきた。一部の代謝物はOATP4C1の輸送を変化させることが明らかとなった。現在も引き続き、トランスポーターの輸送変化が直接的な相互作用に基づくか、発現制御に基づくかを明らかにすべく検討を継続している。
昨年度は、上記に加えて、腎臓のトランスポーター分子のノックアウト動物の作製にも着手することができた。臨床検体、細胞実験系、およびモデル動物の実験系を活用して本研究目的達成を目指している。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、肝疾患を有する患者で見出された代謝物について、モデル動物の血液サンプル等の解析を合わせて検証していく。また、研究室で保有するOAT1、OAT3等の重要
な薬物トランスポーターについても評価を進めることで包括的に腎薬物トランスポーターと生体内代謝物の相互作用を調べていく。今年度はさらに、腎臓のトランスポーター分子のノックアウト動物という強力なツールを入手したため、これらを活用して本研究をさらに発展させたい。すべての実験を行うための機器や材料は揃っているため、本研究計画に則って適切に進めていく。
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