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Identification and evaluation of novel biomarkers by metabolome analysis for drug interaction on renal drug transporters

Research Project

Project/Area Number 22K15311
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

佐藤 紀宏  東北大学, 大学病院, 助教 (50770723)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords腎薬物トランスポーター / OATP4C1 / 肝障害 / 薬物-生体内物質相互作用 / 薬物副作用回避 / 相互作用バイオマーカー / メタボローム解析
Outline of Research at the Start

臨床現場では、肝機能や腎機能、その他の患者の状態を勘案したうえで投与設計しても、薬物血中濃度上昇による副作用を経験する患者がいる。本研究では、肝障害時における腎排泄型薬物の真の適正使用を目指し、新規投与設計方法構築に向けたエビデンス蓄積を目的として、以下の研究を展開する。まず、①肝疾患時にヒト血中に蓄積する種々の代謝物をメタボローム解析により網羅的に解析し、次に、②見いだされた代謝物と腎臓の薬物トランスポーターの相互作用解析を徹底的に行う。研究成果は、予期せぬ薬物血中濃度上昇や副作用発現を説明する有用な情報(新規バイオマーカー)となることを確信している。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、肝障害時における腎排泄型薬物の真の適正使用を目指し、新規投与設計方法構築に向けたエビデンス蓄積を目的として、以下の研究を行っている。まず、①肝疾患時にヒト血中に蓄積する種々の代謝物をメタボローム解析により網羅的に解析し、次に、②見いだされた代謝物と腎臓の薬物トランスポーターの相互作用解析を徹底的に行う。
本研究は研究計画に則り、東北大学大学院医学系研究科倫理委員会が承認済の研究計画(受付番号2020-1-732)で収集した肝疾患患者の血液を使用して、血中代謝物を対象としたメタボローム解析を開始した。メタボローム解析の予備検討として、代謝物標品を用いて精密質量分析計における各種分析条件を検討し、同定と半定量が可能な条件を得た。これまでに収集した血液検体を用いた本検討では、変動する代謝物由来の特徴的なピークを選定した。HMDBやMassbank等でデータを照合し、候補化合物の推定を行った。いくつかの未知代謝物の同定が課題となっているが、最終的に推定化合物の標品を用い、Exact massとともに化合物を同定する計画である。
また、既報より肝疾患に関与していることが報告されている化合物の情報を収集し、肝疾患患者の血中濃度が上昇している可能性のある代謝物については、腎薬物トランスポーター(OATP4C1を中心)との相互作用解析を開始した。実際に、一部の代謝物について、OATP4C1との相互作用解析を行ったところ、その輸送を変化させることが明らかとなった。引き続き、トランスポーターの輸送変化が直接的な相互作用に基づくか、発現制御に基づくかを明らかにすべく検討を継続する計画である。
昨年度はさらに、腎臓のトランスポーター分子のノックアウト動物の作製にも着手した。モデル動物も用いて、本研究目的の達成を目指す。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまでに、研究計画に則って、肝疾患患者の血中代謝物を対象としてメタボローム解析を行った。また、見いだした代謝物等について、腎薬物トランスポーター(OATP4C1を中心)との相互作用解析を行ってきた。一部の代謝物はOATP4C1の輸送を変化させることが明らかとなった。現在も引き続き、トランスポーターの輸送変化が直接的な相互作用に基づくか、発現制御に基づくかを明らかにすべく検討を継続している。
昨年度は、上記に加えて、腎臓のトランスポーター分子のノックアウト動物の作製にも着手することができた。臨床検体、細胞実験系、およびモデル動物の実験系を活用して本研究目的達成を目指している。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、肝疾患を有する患者で見出された代謝物について、モデル動物の血液サンプル等の解析を合わせて検証していく。また、研究室で保有するOAT1、OAT3等の重要
な薬物トランスポーターについても評価を進めることで包括的に腎薬物トランスポーターと生体内代謝物の相互作用を調べていく。今年度はさらに、腎臓のトランスポーター分子のノックアウト動物という強力なツールを入手したため、これらを活用して本研究をさらに発展させたい。すべての実験を行うための機器や材料は揃っているため、本研究計画に則って適切に進めていく。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (10 results) (of which Invited: 2 results)

  • [Journal Article] The Use of an Antioxidant Enables Accurate Evaluation of the Interaction of Curcumin on Organic Anion-Transporting Polypeptides 4C1 by Preventing Auto-Oxidation2024

    • Author(s)
      Sato Toshihiro、Yagi Ayaka、Yamauchi Minami、Kumondai Masaki、Sato Yu、Kikuchi Masafumi、Maekawa Masamitsu、Yamaguchi Hiroaki、Abe Takaaki、Mano Nariyasu
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 25 Issue: 2 Pages: 991-991

    • DOI

      10.3390/ijms25020991

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Bile Acid-Drug Interaction via Organic Anion-Transporting Polypeptide 4C1 Is a Potential Mechanism of Altered Pharmacokinetics of Renally Excreted Drugs2022

    • Author(s)
      Yamauchi Minami, Sato Toshihiro, Otake Ayana, Kumondai Masaki, Sato Yu, Kikuchi Masafumi, Maekawa Masamitsu, Yamaguchi Hiroaki, Abe Takaaki, Mano Nariyasu
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 23 Issue: 15 Pages: 8508-8508

    • DOI

      10.3390/ijms23158508

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 肝細胞癌バイオマーカー開発を目的とした肝疾患患者血漿中胆汁酸のLC/MS/MS分析2024

    • Author(s)
      山内碧、佐藤紀宏、前川正充、眞野成康
    • Organizer
      日本薬学会第144年会(横浜)
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 有機アニオン輸送ポリペプチド2B1における胆汁酸-薬物相互作用解析2024

    • Author(s)
      三浦智行、佐藤紀宏、前川正充、眞野成康
    • Organizer
      日本薬学会第144年会(横浜)
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 核内レセプターFXRおよびLXRを介した有機アニオン輸送ポリペプチド4C1の発現制御に関する基礎的検討2023

    • Author(s)
      山内 碧、佐藤 紀宏、前川 正充、山口 浩明、阿部 高明、眞野 成康
    • Organizer
      第44回胆汁酸研究会(名古屋)
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] シスプラチン治療における急性腎障害の診断に関する現状分析2023

    • Author(s)
      大竹 彩奈、佐藤 紀宏、近藤 宏輝、大久保 美祐、臼井 拓也、佐藤 祐司、前川 正充、眞野 成康
    • Organizer
      第17回日本腎臓病薬物療法学会学術集会・総会(名古屋)
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 薬剤師による薬物相互作用マネジメントの実態調査2023

    • Author(s)
      臼井 拓也、佐藤 紀宏、坂本 光太郎、前川 正充、眞野 成康
    • Organizer
      第77回医薬品相互作用研究会シンポジウム(郡山)
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 頭頸部癌における化学放射線療法施行中に下部消化管出血を来した1症例2023

    • Author(s)
      佐藤 朗、佐藤 紀宏、前川 正充、眞野 成康
    • Organizer
      第33回日本医療薬学会年会(仙台)
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 個別化医療提供を目指したトランスポーター相互作用研究~肝疾患時の血中胆汁酸濃度解析例を中心に~2023

    • Author(s)
      佐藤 紀宏、前川 正充、眞野 成康
    • Organizer
      日本薬学会第143年会(札幌)
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 肝障害時の腎排泄型薬物の投与設計最適化を目指したOATP4C1 における胆汁酸-薬物相互作用研究2022

    • Author(s)
      山内 碧、佐藤 紀宏、大竹 彩奈、公文代 將希、佐藤 裕、菊地 正史、山口 浩明、阿部 高明、前川 正充、眞野 成康
    • Organizer
      第32回日本医療薬学会年会(高崎)
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 臨床現場における薬物相互作用研究 ~調査研究とトランスポーター研究への取り組み~2022

    • Author(s)
      佐藤 紀宏
    • Organizer
      第8回日本医薬品安全性学会学術大会(Web開催)
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] OATP4C1におけるフラボノイド類-薬物相互作用の解析2022

    • Author(s)
      八木 文佳、佐藤 紀宏、山内 碧、川上 佳織、前川 正充、眞野 成康
    • Organizer
      第61日本薬学会東北支部大会(Web開催)
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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