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AAVキャプシド中和抗体陽性者に対するAAVベクターを用いた遺伝子治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 22K15323
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
Research InstitutionJichi Medical University

Principal Investigator

綿野 亮太  自治医科大学, 医学部, 助教 (60883915)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywords遺伝子治療 / AAVベクター / 中和抗体
Outline of Research at the Start

アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターを用いた遺伝子治療の臨床応用が進んでいる。しかし、AAVキャプシド中和抗体はその効果を著しく抑制することが課題となっている。AAV自然感染によりヒトの約半数はAAVキャプシド中和抗体陽性とされ、遺伝子治療の対象は陰性者に限られる。そこで本研究は、これまで遺伝子治療の対象外とされてきた中和抗体陽性者に対し、開発中の中和抗体回避法の実用化を待つことなく、現行の方法で効果発現可能な遺伝子治療法の開発を目指す。本研究成果は、AAVキャプシド中和抗体陽性者に対するAAVベクターを用いた遺伝子治療法の最適化の基盤となり、遺伝子治療の適応拡大に貢献する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、これまで遺伝子治療の対象外とされてきたAAVキャプシド中和抗体陽性者に対し、開発中の中和抗体回避法の実用化を待つことなく、現行の方法で効果発現可能な遺伝子治療法の開発を目的とする。2023年度は以下の検討を行った。
1)AAVキャプシドに対する中和抗体価を従来の方法より感度よく定量できる新規中和抗体測定法の開発を行った。一般的に入手可能なHEK293細胞やHuh-7細胞を用いた中和抗体測定法において、発光量の高いレポーター遺伝子を搭載したAAVベクターを細胞に感染させ、感染誘導試薬のグルコースを添加することで、従来よりも細胞当たりのウイルスベクター量を抑えた中和抗体測定法を確立した。遺伝子治療での有用性が高いAAV5、AAV9ベクターにおいて、従来の中和抗体測定法よりもAAVキャプシドに対する中和抗体の測定感度が高くなることを確認した。
2)AAVキャプシド中和抗体陽性マウスの作製と、肝臓で遺伝子発現可能な中和抗体価の上限の明確化に向けた検討を行った。C57BL6/Jマウスに市販のヒト免疫グロブリン製剤を投与し、目的の中和抗体価を持つAAVキャプシド中和抗体陽性マウスを作製した。目的の中和抗体価を持つマウスにレポーター遺伝子を搭載したAAVベクターを低用量、中等量、または高用量血管内投与し、投与量ごとに、肝臓での遺伝子発現と中和抗体価の関係を確認した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の予定通り、中和抗体測定感度の高い新規中和抗体測定法の確立、中和抗体陽性マウスの作製を行った。また、AAVキャプシド中和抗体陽性マウスにAAVベクターを投与し、遺伝子発現と中和抗体価の関係の確認を行った。本研究課題は概ね順調に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

研究計画に従い、AAVキャプシド中和抗体陽性個体でも遺伝子発現可能なAAVベクターの投与条件の検討を行う予定である。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (3 results)

All 2023 2022

All Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Presentation] Improvement of a neutralizing antibody assay for AAV capsids2023

    • Author(s)
      Ryota Watano, Kenji Ohba, Yoshihide Sehara, Yasushi Saga, Masashi Urabe, Hiroaki Mizukami
    • Organizer
      European Society of Gene and Cell Therapy 30th Congress
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] HEK293 細胞を使用した多様なAAV血清型に対する中和抗体測定法の開発2023

    • Author(s)
      綿野亮太、大庭賢二、瀬原吉英、嵯峨泰、卜部匡司、水上浩明
    • Organizer
      第29回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Development of an improved assay for neutralizing antibodies against AAV capsids2022

    • Author(s)
      Ryota Watano
    • Organizer
      European Society of Gene and Cell Therapy 29th Congress
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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