diurnal variation of cisplatin-induced anti-tumor effect and renal toxicity

Research Project

Project/Area Number	22K15328
Research Category	Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
Research Institution	Gihu University of Medical Science
Principal Investigator	吉岡弘毅岐阜医療科学大学, 薬学部, 講師 (30756606)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2024-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000) Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000) Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Keywords	時間薬理 / 時間毒性 / シスプラチン
Outline of Research at the Start	生体リズムを考慮した投与法の研究学問として「時間薬理学」、生体防御に関する研究として「時間毒性学」が知られている。申請者はこれまでに糖尿病治療薬による時間薬理学、医薬品等の毒性を評価した時間毒性学を展開してきた。本申請研究では抗がん剤のシスプラチンを例として、明期と暗期の2時刻に対して、がんモデルマウスに対する抗腫瘍効果（薬理作用）ならびに腎障害（毒性作用）を併せて評価する。
Outline of Annual Research Achievements	シスプラチン（CDDP）は悪性腫瘍に対する化学療法剤であり、多くのがん化学療法プロトコールにおいて中心的な役割を担っている。しかし、多くの患者で急性腎障害がみられることも明らかになっていることから、患者のQOL向上のための新たな治療法や概念の開拓が急務となっている。抗がん剤の薬理作用は時刻によって異なることも報告されていることから、申請者は24時間を1つの周期とした概日リズムに着目し、薬理作用と毒性作用を同時に解析することで、より効率的な治療法の提案を目的とするものである。 2022年度は、赤色蛍光タンパク質RFPを組み込んだヒト大腸腺癌HT29細胞 (HT29-RFP)をメスのNudeマウスに移植し、移植2週間が経過してから8時または20時にCDDPを5 mg/kgの用量で週に3回投与を4週間続け、体重および腫瘍サイズを経時的に観察することで薬理作用（腫瘍サイズ：インビボイメージングシステムにより蛍光強度およびノギス法）ならびに毒性作用（体重）を指標に評価した。8時および20時の両時刻でCDDPを投与すると、対照群と比べ、腫瘍のサイズが有意に縮小することを明らかにした。また、8時と20時の腫瘍サイズを比較すると、20時の投与の方がより縮小する結果となった。体重については、8時の投与では減少傾向であるのに対し、20時の投与では有意な減少が確認された。以上の結果より、8時と20時の2時刻でCDDPの薬理作用と毒性作用を評価した結果、薬理作用と毒性作用はともに20時の方が強く顕れることが示唆された。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason がんモデルマウスについては担癌モデルと自然発症モデルの2種類で検討を行っている。後者の自然発症モデルマウスは、本学への輸送に予定よりも時間を要した結果、計画よりもやや遅れが生じている。
Strategy for Future Research Activity	実験計画に基づき、担癌モデルマウスについては、血液、腎臓組織、および腫瘍のサンプリングが完了したため、腎障害マーカーおよび腫瘍に関わる因子を生化学・分子生物学・病理学的手法で解析を行う。自然発症モデルマウスについては、一定数が確保できる状況となったため、朝または夜にシスプラチンを投与し、抗がん作用および腎障害作用を併せて解析することで、2時刻で薬理作用・毒性作用に差が認められるかどうか評価を行いたいと考えている。