| Project/Area Number |
22K15330
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | Sojo University |
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Principal Investigator |
Miyauchi Yuu 崇城大学, 薬学部, 講師 (50799947)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | シトクロムP450 / 活性酸素種 / 糖化産物 / 肝障害 / 肝臓 / 酵素誘導 / 肝疾患 / エピソーマルベクター / エレクトロポレーション / 終末糖化産物 |
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| Outline of Research at the Start |
肝臓に局在する薬物代謝酵素、シトクロムP450(CYP)は生活習慣や生活環境によりその発現量が大きく上昇する。CYP誘導物質への慢性的な曝露は肝硬変や肝臓がんといった重篤な肝障害を引き起こすが、その詳細な機序は明らかになっていない。本研究では、「CYPが活性酸素種の産生を介して肝細胞の終末糖化産物に対する感受性を上昇させる」という新規仮説を検証することでその機構解明を目指す。本研究成果は多様な化合物に由来する肝障害のリスクを大きく軽減し、健康促進に貢献する。
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| Outline of Final Research Achievements |
Cytochrome P450 (CYP) is a key enzyme involved in drug/xenobiotic metabolism but is also predicted to trigger liver toxicity although its detailed mechanism remains unclear. In this study, I hypothesized that CYP increases sensitivity against glycation products, which results in hepatic toxicity. As a model of CYP-induced cells, I generated CYP3A4-introduced stable cells based on COS-1 cells. Sensitivity against glycation products will tested with this stable expression system in future studies. Further, I studied the toxicity of one of the glycation products, dihydropyrazine (DHP-3) by comparing it with other major glycation products, carboxymethyl-lysine and acrylamide. It was revealed that DHP-3 produced more reactive oxygen species than the other glycation products, which resulted in marked cytotoxicity.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
特定の医薬品や環境汚染物質に曝露することで、肝臓におけるCYPの量は著しく増加する。CYPによる肝障害惹起のメカニズムとしては、副反応の産物である活性酸素種が着目されがちだが、アスコルビン酸のような抗酸化物質の併用だけでは肝障害を十分に予防することができないため、別の因子の寄与が予想される。本研究で着目した糖化産物は、食事により日常的に体内に取り込まれており、糖化産物に対する感受性の上昇はCYPによる肝障害惹起における新たなファクターとして期待される。
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