がん患者への臨床薬理学的アプローチによる経口第Xa因子阻害薬新規個別化療法の開発

• Project/Area Number: 22K15332
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: Hirosaki University
• Principal Investigator: 中川 潤一 弘前大学, 医学部附属病院, 助教 (50880001)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 経口第Xa因子阻害薬 / 炎症性サイトカイン / 核内受容体 / 静脈血栓塞栓症 / がん / 薬物トランスポーター

Outline of Research at the Start

がん患者における静脈血栓症の治療及び予防に経口第Xa因子阻害薬（リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン）が近年広く用いられている。がん患者では慢性的な全身性の炎症を伴うため、核内受容体の活性低下に伴う薬物代謝酵素及び薬物トランスポーターの抑制的な影響を受ける可能性があるが、がん患者における経口第Xa因子阻害薬の薬物動態については明らかとなっていない。本研究では、炎症性反応や核内受容体遺伝子多型ががん患者の経口第Xa因子阻害薬の薬物動態個体間-個体内変動にどの程度影響を及ぼすのか解析を行う。

Outline of Annual Research Achievements

本課題に関する症例集積を進めていく中で、手術後の膵がん患者において、高度な炎症反応（IL-6及びC反応性蛋白質高値）、薬物相互作用（DDI)及び急性腎障害の並存下にエドキサバン及び活性代謝物M-4の血中濃度が高値となった患者を経験した。
本患者では、OATP1B1およびP-gpの活性が低下し、エドキサバンの腸管吸収増大、活性代謝物M-4の産生促進及びM-4の排泄遅延が生じたものと考えられた。特にM-4の血中濃度上昇は顕著であり、サンプル採取日におけるエドキサバンに対するM-4濃度比（M-4 ratio）は88.3％、110％及び186％であった。健常人におけるM-4 ratioは10％程度であり、腎機能障害患者においてもM-4 ratioの上昇は軽微であることが報告されている。一方で本症例のM-4 ratioは急性腎障害では説明できないほどに高値であり、他の要因がM-4 ratioに影響を及ぼした可能性が考えられた。サンプルの採取期間におけるIL-6 (pg/mL)濃度は20.1 ～76.0 ng/mL、CRPは5.05～14.7 mg/dLと高値であり、更にはOATP1B1活性の外因性マーカーであるコプロポルフィリン-Ⅰ（CP-Ⅰ）も4.6～6.0 ng/mLと高値であった。これらの結果より、急性炎症反応がOATP1B1活性の低下を引き起こした可能性が考えられた。本症例の詳細については今後、症例報告を行う予定である。
また、CRP、IL-6、IL-1β及びTNF-αの血中濃度とエドキサバン、アピキサバン、リバーロキサバンの薬物動態との関連性については解析に十分な症例数を確保できていないため、今後も引き続き症例集積を行い、更なる検討を行っていく。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

研究計画案当初に見込んだ症例数の確保に至っていない。

Strategy for Future Research Activity

現在、主として血液がんの患者を研究対象者としていたが、症例集積の進捗が計画より遅いため、対象となるがん種を肺がんにも広げる予定である。また、研究期間の1年延長も視野に入れながら、研究を継続していく。