Exploration of drug-reactive genomic biomarkers for fluoropyrimidine anticancer drug treatment
| Project/Area Number |
22K15334
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
菱沼 英史 東北大学, 未来型医療創成センター, 助教 (10824609)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | フッ化ピリミジン系抗がん剤 / ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ / ジヒドロピリミジナーゼ / ファーマコゲノミクス / 薬物代謝酵素 |
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| Outline of Research at the Start |
抗がん剤の治療効果や副作用発現には著しい個人差が認められ、この薬剤反応性の個人差の一因として、抗がん剤の体内動態を制御する薬物代謝酵素やトランスポーター分子をコードする遺伝子多型が知られている。しかし、多くの抗がん剤において、有用な薬剤反応性予測マーカーの特定には至っていない。本研究ではフッ化ピリミジン系抗がん剤に着目し、その薬剤反応性予測マーカーの特定を目指す。具体的には抗がん剤投与患者の遺伝子解析を行い、治療反応性や副作用発現などの臨床情報との関連性を解析することで、有用な薬剤反応性予測マーカーを特定する。さらに、大規模遺伝子多型頻度情報を用いた、薬剤反応性予測パネルの構築も行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
5-FUに代表されるフッ化ピリミジン系抗がん剤の副作用発現に関与する遺伝的因子には、著しい人種差が存在し、日本人集団における有用なバイオマーカーは未だ特定されていない。本年度は昨年度に引き続き、東北大学病院クリニカルバイオバンクに血液検体が保存されている、フッ化ピリミジン系抗がん剤による化学療法が適応のがん患者約300例について、5-FUの解毒代謝に関与する遺伝子の遺伝子多型と種々の副作用発現との関連解析を実施した。その結果、特定のDPYD遺伝子多型を有する患者において、口内炎などの副作用発現のオッズ比が有意に高いことが明らかとなった。また、東北大学東北メディカル・メガバンク機構が公開している約8,300人規模の一般住民バイオバンクの全ゲノム解析情報データベースより抽出された、新規アミノ酸置換を伴う新規のDPYDバリアントおよびDPYSバリアントについて、これまでに構築した解析系を用いたin vitro酵素機能評価を行い、その酵素機能変化の程度を明らかにした。その結果、複数のDPYD遺伝子多型およびDPYS遺伝子多型で酵素機能が低下または消失することが明らかとなり、多量体形成と酵素活性の変化の程度の間にも相関が見られた。これらの遺伝子多型バリアントは日本人における副作用予測マーカー候補であり、遺伝子多型を有する患者では、フッ化ピリミジン系抗がん剤を含むレジメンの化学療法を施行中に、副作用発現のリスクが上昇する可能性があると推測される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度までで約300例のフッ化ピリミジン系抗がん剤投与患者の代謝酵素遺伝子多型と副作用発現との関連解析を展開する計画であったが、概ね関連解析が終了し、一定の成果が得られた。さらに、日本人全ゲノム解析データベースから抽出された新規遺伝子多型の酵素機能解析の実施数を拡大し、新たに酵素機能低下を引き起こすバリアントを特定した。
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| Strategy for Future Research Activity |
フッ化ピリミジン系抗がん剤投与患者の対象解析数を拡大し、副作用発現などの臨床情報との関連解析を引き続き進める。また、東北メディカル・メガバンク機構全ゲノム解析情報データベースは既に54,000人規模に拡大されており、複数の低頻度DPYDおよびDPYS遺伝子多型が同定されており、これらの中にマーカー候補となり得るバリアントが存在する可能性があるため、酵素機能解析も並行して進めていく。
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Report
(2 results)
Research Products
(7 results)
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[Journal Article] Functional characterization of 12 dihydropyrimidinase allelic variants in Japanese individuals for the prediction of 5-fluorouracil treatment-related toxicity.2023
Author(s)
Hishinuma E, Narita Y, Rico E. G, Ueda A, Obuchi K, Tanaka Y, Saito S, Tadaka S, Kinoshita K, Maekawa M, Mano N, Nakayoshi T, Oda A, Hirasawa N, and Hiratsuka M.
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Journal Title
Drug Metabolism and Disposition
Volume: 51
Issue: 2
Pages: 165-173
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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