がん悪液質の病態時におけるCYP3A活性の定量評価とグレリン様作用薬の影響の解明

• Project/Area Number: 22K15338
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 佐藤 聖 浜松医科大学, 医学部附属病院, 薬剤主任 (70833482)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: がん悪液質 / CYP3A活性 / オキシコドン / がん悪基質 / CYP3A / グレリン様作用薬

Outline of Research at the Start

がん病態時における薬物代謝能力の低下は、がん薬物療法への忍容性低下を引き起こす。2021年、がん悪液質治療薬として初めて、グレリン様作用薬であるアナモレリンが国内にて製造販売承認された。グレリンは摂食調節作用に加え、抗炎症作用を有することから、アナモレリン投与により、がん患者における全身性炎症の軽減とそれに伴うCYP3A活性の改善が期待される。本研究では、がん患者を対象に、アナモレリン投与前後におけるCYP3A活性マーカーの変動、CYP3Aに関連する炎症マーカーやmicroRNAの変動、アナモレリンの血中動態および臨床効果について評価する。

Outline of Annual Research Achievements

がん病態時における薬物代謝能力の低下は、がん薬物療法への忍容性低下を引き起こす。本研究では、がん悪液質の病態時におけるCYP3A活性を評価するための試験を実施した。浜松医科大学病院において、オキシコドン徐放錠を内服しているがん患者を対象とした。がん悪液質の進行度は、Fearonらの国際基準を用いて、前悪液質群、悪液質群、不応性悪液質群に分類した。炎症マーカーの評価として血中CRP濃度および血中IL-6濃度を評価した。また、CYP3A活性の評価としてLC-MS/MS法により、4β-水酸化コレステロール(4β-OHC)の血中濃度を測定した。本研究は、浜松医科大学の生命科学・医学系研究倫理委員会の承認を受け実施した。
対象患者における悪液質の進行度は、前悪液質群で14名、悪液質群で39名、不応性悪液質群で17名であった。血中CRP濃度の中央値は、前悪液質群で0.26mg/dL、悪液質群で2.00mg/dL、不応性悪液質群で3.16 mg/dLであった。また、血中IL-6濃度の中央値は、前悪液質群で13.2 pg/mL、悪液質群で33.8 pg/mL、不応性悪液質群で47.0 pg/mLであった。血中4β-OHC濃度の中央値は、前悪液質群で40.5 ng/mL、悪液質群で38.3 ng/mL、不応性悪液質群で37.4 ng/mLであった。がん悪液質の進行に伴い炎症マーカーは高値を示したものの、がん悪液質の進行度と血中4β-OHC濃度の間に関係性は認められなかった。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

がん悪液質の病態時におけるCYP3A活性マーカーとして4β-水酸化コレステロール濃度の定量を行ったものの、予想に反して、がん悪液質の進行に伴う低下が認められず、その他のCYP3A活性マーカーを検討する必要が生じた。グレリン様作用薬であるアナモレリンがCYP3A活性に与える影響を評価するための臨床試験は、CYP3A活性マーカーを確立できてから開始する予定である。

Strategy for Future Research Activity

令和4～5年度に評価を行った4β-水酸化コレステロールに加えて、新たに25-水酸化ビタミンDをCYP3A活性マーカーとして評価する予定である。また、内因性のCYP3A活性マーカーでは評価が難しい場合には、CYP3A基質薬剤をモデル薬剤としてCYP3A活性を評価することも計画している。