| Project/Area Number |
22K15376
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
大槻 晃史 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 講師 (30778022)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | Nrf2 / 転写制御 / 酸化ストレス / 転写因子 / NRF2 / 炎症 / エンハンサー |
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| Outline of Research at the Start |
炎症応答は外来刺激に対する生体防御機構として重要であるが、一方で慢性化した炎症は様々な疾患の原因となる。NRF2は抗酸化・解毒酵素の発現制御を担うマスター転写因子であり、様々な炎症性疾患の病態を緩和させる機能を持つ。本研究では、NRF2の結合によって惹起されるダイナミックなクロマチン構造の変化を詳細に解析することで、NRF2による抗炎症作用の根底に存在する転写制御ネットワークを明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
炎症応答は外来刺激に対する生体防御機構として重要であるが、過剰かつ慢性化した炎症は様々な疾患の原因となる。CNC群転写因子NRF2は、生体の酸化ストレス応答に必須の転写因子であり、抗酸化・解毒酵素の発現制御を担うとともに様々な炎症性疾患の病態を緩和させることが知られている。近年のゲノム解析技術の進歩に伴い、様々な細胞・環境においてNRF2が結合するゲノム領域が網羅的に同定されてきたが、それらの多くは遺伝子発現制御における機能が不明であり、標的遺伝子を正確に特定することは極めて難しい。また、NRF2結合サイトに見られる遺伝的バリアントがいかなるメカニズムで標的遺伝子制御に影響を及ぼすかは十分に明らかでない。そこで本研究では、NRF2結合領域に見られるDNA配列を詳細に解析し、さらに標的遺伝子発現制御の際に生じるクロマチン構造を解析することで、エンハンサー・プロモーター間の相互作用を介した標的遺伝子制御機構の解明に挑む。令和5年度までに、ENCODEデータベースに収載されているクロマチン免疫沈降シークエンス (ChIP-Seq) データの解析から、エンハンサー活性を伴うNRF2結合領域をゲノムワイドに同定した。次に、東北メディカル・メガバンク機構のヒト遺伝的バリアントデータベースと比較参照することによって、抗酸化剤応答配列内に存在しNRF2結合能に影響を及ぼす可能性がある一塩基バリアントを抽出、その中から実際に標的遺伝子の発現を著しく減弱させるものを特定した。令和6年度には、NRF2領域と標的遺伝子プロモーターとの間の物理的相互作用を詳細に解析するための予備検討を着実に進めており、実験の条件設定の最適化に取り組んでいる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
クロマチン状態を精度よく解析手法の確立を目指しているため、上記の区分と判断しているが、研究は順調に進展しており、今後の解析に向けた確かな基盤構築を目指している。
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| Strategy for Future Research Activity |
NRF2結合領域と標的遺伝子プロモータの間にどのような相互作用が生じているか、クロマチン構造の詳細な解析を実施する予定である。
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