| Project/Area Number |
22K15379
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | LUBAC / HOIL-1L / 直鎖状ユビキチン鎖 / SLE / シェーグレン症候群 / NF-kappaB / linear ubiquitin chain / Sjogren's syndrome / RBCK1 / 自己免疫疾患 |
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| Outline of Research at the Start |
直鎖状ユビキチン鎖を生成するLUBACはHOIP、HOIL-1L、SHARPINの三者複合体からなり、LUBACは直鎖を生成するHOIP以外に、HOIL-1Lもリガーゼ活性を有する。応募者はHOIL-1LリガーゼがLUBACの生理機能を抑制することを解明し、HOIL-1Lのリガーゼ機能を低下させることでLUBACの機能が亢進するマウスを作出したところ、全身性エリテマトーデス（SLE）に特徴的な腎炎を来すことを見出している。本研究ではLUBAC機能亢進による自己免疫疾患発症への寄与とその治療応用へ向けた基礎検討を行う。
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| Outline of Final Research Achievements |
We showed that LUBAC ubiquitin ligase complex, which activates immune cells by generating linear ubiquitin chains is involved in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE) and Sjogren's syndrome (SS). We had previously discovered that inhibition of the enzymatic activity of HOIL-1L, an accessory subunit of LUBAC, enhances LUBAC function.
We recently found that HOIL-1L enzyme deficiency in mice causes SLE and SS-like symptoms through enhanced linear ubiquitin chain formation, and that in humans, a single nucleotide variant (SNV) in the HOIL-1L gene that enhances LUBAC activity is significantly enriched in SLE patients. So, we identified HOIL-1L is a brand-new susceptibility gene for SLE.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
マウス及びヒトの解析を駆使した本研究によって、LUBACの機能亢進による直鎖状ユビキチン鎖生成亢進が、炎症シグナルを活性化させることで、代表的な自己免疫疾患の一つであるSLEの発症に繋がることが明らかとなった。この結果はLUBACの機能を阻害することができればSLEの新規治療に繋がる可能性があることを示唆するものである。
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