膵癌で高発現する新規環状RNAの機能解明とバイオマーカーとしての有効性の検証

• Project/Area Number: 22K15390
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 清宮 崇博 東京大学, 医学部附属病院, 特任臨床医 (10930125)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 環状RNA / circular RNA / 膵癌 / バイオマーカー

Outline of Research at the Start

近年、環状RNAと呼ばれる特殊な形態を持つRNAがさまざまな癌で異常発現することが明らかになりつつある。先行研究で、環状RNAに特異的なRNAシークエンス解析を行い、既知の環状RNAだけでなく既存のデータベースにない新規環状RNAも網羅的に探索し、膵癌で高発現する新規環状RNAを同定した。本研究では、膵癌における新規環状RNAの生物学的機能を解明し、新たな膵癌診断バイオマーカーとしての有用性を検証すること目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

膵癌をはじめ、様々な疾患で異常発現するRNAを網羅的に解析する手法として、RNAシークエンス解析が汎用されているが、通常のRNAシークエンス解析では解析の対象から外されてしまうRNAの一つとして環状RNAに着目し、膵癌で高発現する新規環状RNAを先行研究で同定している。先行研究にて、少数例での検討ではあるが、新規環状RNAは膵癌診断バイオマーカーとして有用である可能性を報告している。新規環状RNAの膵癌診断バイオマーカーとしての有用性をさらに検証するために、多様なステージを含む症例を対象に、膵癌患者およびIPMN患者の血液検体をを蓄積した。この中には、画像診断だけでは診断が困難であった症例や、早期診断症例など、臨床的にバイオマーカーのニーズが高いと考えられる症例も含まれていた。さらに、膵癌診断前、膵癌診断時の時系列で検体を回収し得た症例も数例蓄積することができた。このような症例は特に、膵癌の早期診断性能を評価する上で重要であるだけでなく、膵癌の発癌リスクの評価にも応用できる可能性があり、膵癌早期診断ストラテジーの確立に向けて貴重な情報を提供しうる可能性を秘めている。先行研究では、この新規環状RNAがエクソソームに豊富に存在する可能性を示唆する結果を得ていた。本研究期間中に、血液中から特定の表面抗原を持つエクソソームを濃縮する方法を開発した。血液中のエクソソームには、腫瘍由来のエクソソームと正常細胞由来のエクソソームが混在している。腫瘍特異的に発現する表面抗原をもつエクソソームを濃縮することによって、新規環状RNAを用いた膵癌診断の感度をさらに向上させる可能性が期待される。

Research Products

• [Journal Article] Extracellular vesicle-mediated RNA editing may underline the heterogeneity and spread of hepatocellular carcinoma - human tissue observational and in vitro experimental study. (2023)
  • Author(s): Shibata C, Otsuka M, Shimizu T, Seimiya T, Kishikawa T, Aoki T, Fujishiro M.
  • Journal Title: Oncol Rep. Volume: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Combination of serum human satellite RNA and miR-21-5p levels as a biomarker for pancreatic cancer (2023)
  • Author(s): Seimiya Takahiro、Suzuki Tatsunori、Iwata Takuma、Kishikawa Takahiro、Sekiba Kazuma、Shibata Chikako、Ishigaki Kazunaga、Fujiwara Hiroaki、Oyama Hiroki、Kanai Sachiko、Sato Tatsuya、Nakai Yousuke、Ishibashi Rei、Moriyama Masaru、Nakagawa Ryo、Ijichi Hideaki、Otsuka Motoyuki、Koike Kazuhiko
  • Journal Title: iScience Volume: 26 Issue: 2 Pages: 106021-106021
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.106021
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Overcoming T cell exhaustion: New therapeutic targets in hepatocellular carcinoma immunotherapy. (2023)
  • Author(s): Seimiya T, Otsuka M, Fujishiro M.
  • Journal Title: Hepatology Volume: - Issue: 4 Pages: 1009-1011
  • DOI: 10.1097/hep.0000000000000039
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Smaller extracellular vesicles are released from pancreatic cancer cells by the alteration of the lipid composition under low glucose conditions (2022)
  • Author(s): Shibata Chikako、Otsuka Motoyuki、Seimiya Takahiro、Ishigaki Kazunaga、Miyakawa Yu、Kishikawa Takahiro、Fujishiro Mitsuhiro
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 637 Pages: 314-321
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.11.040
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lipolysis by pancreatic cancer‐derived extracellular vesicles in cancer‐associated cachexia via specific integrins (2022)
  • Author(s): Shibata Chikako、Otsuka Motoyuki、Seimiya Takahiro、Kishikawa Takahiro、Ishigaki Kazunaga、Fujishiro Mitsuhiro
  • Journal Title: Clinical and Translational Medicine Volume: 12 Issue: 11 Pages: 1089-1089
  • DOI: 10.1002/ctm2.1089
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma with Smc5/6 complex deficiency is susceptible to PARP inhibitors. (2022)
  • Author(s): Funato K, Otsuka M, Sekiba K, Miyakawa Y, Seimiya T, Shibata C, Kishikawa T, Fujishiro M.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 607 Pages: 89-95
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Roles of circular RNAs in the pathogenesis and treatment of pancreatic cancer. (2022)
  • Author(s): Seimiya T, Otsuka M, Fujishiro M.
  • Journal Title: Front Cell Dev Biol. Volume: 10
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Combination of serum human satelite RNA and miR-21 levels as a biomarker for diagnosis of pancreatic cancer (2023)
  • Author(s): Takahiro Seimiya, Takahiro Kishikawa, Motoyuki Otsuka, Mitsuhiro Fujishiro
  • Organizer: AACR
  • Int'l Joint Research