膵管内腫瘍の浸潤開始を制御する分子機構の解明

• Project/Area Number: 22K15401
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 49020:Human pathology-related
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 大森 優子 東北大学, 医学系研究科, 助教 (90827833)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 膵上皮内癌 / 膵管内乳頭粘液性腫瘍 / 浸潤 / 休止がん細胞 / ゲノム異常 / エピゲノム異常

Outline of Research at the Start

膵癌の前癌病変には、PanINとIPMNの2つの膵管内腫瘍が知られ、それらが浸潤し浸潤性膵管癌を形成すると、その予後は極めて不良である。しかし、「膵管内腫瘍がどのようなメカニズムで間質浸潤を開始するのか」は未だ解明されていない。申請者らは先行研究にて、浸潤開始部（invasive front）では、p16を過剰発現した細胞回転休止期の腫瘍細胞が浸潤能を獲得していることを明らかとした。本研究では、invasive frontに焦点を当てた空間トランスクリプトーム解析、マルチオミックス解析、機能解析により、「浸潤能」と「細胞回転休止」を同時に制御する可逆的な分子メカニズムを明らかとする。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、膵管内腫瘍の浸潤開始時には、分子Aの制御を受ける浸潤能と細胞回転休止を同時に制御する可逆的な分子メカニズムが存在するとの仮説に基づき、浸潤を開始した微小環境内の腫瘍細胞を標的としたトランスクリプトーム解析とオミックス解析を行い、浸潤能と細胞休止を同時に制御するエピジェネティックな分子機構や、休止がん細胞（quiescent cancer cell）の随伴分泌現象の解明を目的とする
2022年度には、transientな分子発現変動を呈するinvasive frontを標的としたマルチオミックス解析を施行した。
1)組織化学的解析および蛋白発現解析:Invasive frontでのp16過剰発現と分子Aの発現消失に伴う、メチル化状態（H3K27me3, DNMT）、増殖能（Ki-67)、浸潤能（cadherin、metalloprotease、laminin 5γ2）、膵癌フェノタイプ（GATA6、CK5）、および、分子Bの発現変動とその下流シグナルの発現変動を、免疫組織化学染色法にて解析した。
2)トランスクリプトーム解析（6症例、14サンプル）を施行し、cadherin、metalloprotease、interleukin familyなどのsenescence-associated secretory phenotype因子、上皮間葉転換因子の発現変動や、p16過剰発現の誘導因子の抽出を進めている。

Research Products

• [Journal Article] GATA6 and CK5 Stratify the Survival of Patients With Pancreatic Cancer Undergoing Neoadjuvant Chemotherapy (2023)
  • Author(s): Kokumai Takashi、Omori Yuko、Ishida Masaharu、Ohtsuka Hideo、Mizuma Masamichi、Nakagawa Kei、Maeda Chiho、Ono Yusuke、Mizukami Yusuke、Miura Shin、Kume Kiyoshi、Masamune Atsushi、Morikawa Takanori、Unno Michiaki、Furukawa Toru
  • Journal Title: Modern Pathology Volume: 36 Issue: 5 Pages: 100102-100102
  • DOI: 10.1016/j.modpat.2023.100102
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 特集 膵癌の早期診断 -診療ガイドラインの改訂を踏まえて 2.膵癌早期診断のために知っておきたい病理学的知見 (2023)
  • Author(s): 大森優子, 古川徹
  • Journal Title: 臨床消化器内科 Volume: 38 Pages: 131-138
• [Journal Article] The mechanism of malignant progression of intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas (2022)
  • Author(s): 大森優子, 古川徹
  • Journal Title: Suizo Volume: 37 Issue: 4 Pages: 120-125
  • DOI: 10.2958/suizo.37.120
  • ISSN: 0913-0071, 1881-2805
  • Year and Date: 2022-08-31
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 【膵癌の早期発見と治療方針】早期の膵癌に関する病理学的知見最前線 (2022)
  • Author(s): 大森 優子, 伊藤 泰斗, 古川 徹
  • Journal Title: 消化器内科 Volume: 4 Pages: 11-21
• [Journal Article] 【Liquid biopsyは膵癌の診断・治療をどう変えるか?】IPMNの悪性度評価とliquid biopsy (2022)
  • Author(s): 高橋 賢治, 大森 優子, 小野 裕介, 古川 徹, 水上 裕輔
  • Journal Title: 胆と膵 Volume: 43 Pages: 33-42
• [Journal Article] Serine/Threonine Kinase 11 Plays a Canonical Role in Malignant Progression of KRAS-mutant and GNAS-wild-type Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms of the Pancreas (2021)
  • Author(s): Omori Yuko、Ono Yusuke、Morikawa Takanori、Motoi Fuyuhiko、Higuchi Ryota、Yamamoto Masakazu、Hayakawa Yuko、Karasaki Hidenori、Mizukami Yusuke、Unno Michiaki、Furukawa Toru
  • Journal Title: Annals of Surgery Volume: Publish Ahead of Print Issue: 2 Pages: e384-e395
  • DOI: 10.1097/sla.0000000000004842
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 膵管内腫瘍；WHO2019時代の現状と今後 (2023)
  • Author(s): 大森優子, 古川徹
  • Organizer: 第112回日本病理学会総会
  • Invited
• [Presentation] Molecular Phenotyping and the Combinatorial System by the Number of Accumulated Gene Alterations of Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms Stratifies the Risk of Invasion and Outcome: New Insight for Management Strategy (2023)
  • Author(s): Yuko Omori, Yusuke Ono, Takashi Kokumai, Fumiko Date, Ryota Higuchi, Goro Honda, Yusuke Mizukami, Takanori Morikawa, Michiaki Unno, Toru Furukawa
  • Organizer: USCAP 112th Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Molecular phenotyping and risk stratification of intraductal papillary mucinous neoplasms (2022)
  • Author(s): Yuko Omori, Yusuke Ono, Takashi Kokumai, Fumiko Date, Ryota Higuchi, Goro Honda, Yusuke Mizukami, Takanori Morikawa, Michiaki Unno, Toru Furukawa
  • Organizer: 2022 AACR Special Conference: Pancreatic Cancer
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Molecular Phenotypic Risk Stratification of Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms (2022)
  • Author(s): Yuko Omori, Yusuke Ono, Takanori Morikawa, Fumiko Date, Ryota Higuchi, Goro Honda, Hidenori Karasaki, Yusuke Mizukami, Michiaki Unno, Toru Furukawa
  • Organizer: The 26th International Association of Pancreatology The 53rd Annual Meeting of Japan Pancreas Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The Biliary Tumor and the Pancreatic Tumor: Similarity and Dissimilarity from the View of Genomics (2022)
  • Author(s): 大森優子, 古川徹
  • Organizer: 第111回日本病理学会総会
  • Invited
• [Presentation] Gene rearrangement and expression of PRKACA and PRKACB governs morpho-biology of pancreato-biliary oncocytic neoplasms (2022)
  • Author(s): Taito Itoh, Yuko Omori, Mitsuru Seino, Katsuya Hirose, Masamichi Mizuma, Takanori Morikawa, Michiaki Unno, Ryota Higuchi, Goro Honda, Toru Furukawa
  • Organizer: The 26th International Association of Pancreatology The 53rd Annual Meeting of Japan Pancreas Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Gene rearrangement and expression of PRKACA and PRKACB governs morpho-biology of pancreato-biliary oncocytic neoplasms (2022)
  • Author(s): 伊藤泰斗, 大森優子, 青野光, 廣瀬勝也, 水間正道, 森川孝則, 海野倫明, 樋口亮太, 本田五郎, 古川徹
  • Organizer: 第111回日本病理学会総会
• [Presentation] 併存膵癌と隣接併存膵癌は違うのか？ (2022)
  • Author(s): 大森優子
  • Organizer: Next TV symposium 消化器病 Up to date
  • Invited
• [Presentation] Expression phenotypes of GATA6 and CK5 stratify the survival of pancreatic cancer (2022)
  • Author(s): Takashi Kokumai, Yuko Omori, Masaharu Ishida, Fumiko Date, Koetsu Inoue, Daisuke Douchi, Shun Nakayama, Takayuki Miura, Shimpei Maeda, Kunihiro Masuda, Tetsuya Takikawa, Shin Miura, Kiyoshi Kume, Hideo Ohtsuka, Masamichi Mizuma, Kei Nakagawa, Takanori Morikawa, Atsushi Masamune, Michiaki Unno, Toru Furukawa
  • Organizer: The 26th International Association of Pancreatology The 53rd Annual Meeting of Japan Pancreas Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 術前化学療法後の膵癌におけるGATA6、CK5免疫組織化学によるフェノタイプ評価は再発予測因子となる (2022)
  • Author(s): 國米崇, 大森優子, 石田晶玄, 益田邦洋, 大塚英郎, 水間正道, 中川圭, 森川孝則, 正宗淳, 海野倫明, 古川徹
  • Organizer: 第111回日本病理学会総会