| Project/Area Number |
22K15407
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 49020:Human pathology-related
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
ムサジャノワ ジャンナ 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 助教 (30770432)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | 甲状腺がん / 未分化がん / 細胞接着 / 極性 / 上皮間葉転換 |
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| Outline of Research at the Start |
甲状腺乳頭がんのHobnail亜型は再発や遠隔転移の頻度が高く予後不良で、未分化転化と関係し原病死につながる。Hobnailパターンの形態学的特徴は、がん細胞の極性の乱れと細胞接着の異常（LOP/LCC）を反映し、転移・浸潤能の獲得につながる上皮―間葉転換（EMT）を示唆する。本研究では、乳頭がん、濾胞がん、低分化がん、未分化がんの組織中に認める、乳頭状・濾胞状・LOP/LCC・低分化成分の充実/索状/島状（STI）・紡錘形パターンという甲状腺がんの形態学的基本構造を、細胞間接着と極性の観点から分子病理学的にin situで解析し、未分化転化や予後不良との関係を、免疫組織化学的に形質分類する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
甲状腺乳頭癌（PTC）のHobnail亜型は予後不良で、未分化転化との関係が推察され原病死につながる。その形態学的特徴は、癌細胞の極性の乱れと細胞接着の異常（LOP/LCC）を反映、転移・浸潤能の獲得につながる。本研究では、PTCから未分化癌（ATC）までの組織中に認める、形態学的基本構造を、LOP/LCCの観点から分子病理学的にin situで解析し、形質分類する。これまでに16例のBRAFV600E、TERT promoterのdouble mutantのPTCを対象とし、通常型PTC成分では正常濾胞と比較してCK8/18とClaudin-1発現が亢進し、VimentinとZO-1発現の極性 (Apical-basal polarity: ABP)は保持され、予後不良亜型である高細胞亜型にはβ-cateninの異所性発現(核上部発現)やClaudin-1とVimentin不均一発現が、Hobnail亜型成分にはVimentin, Claudin-1, ZO-1、β-cateninの発現低下が関与し、低分化癌(PDTC)にはZO-1発現は保たれABPは維持されているが、CK8/18とVimentinの発現が消失することが判明した。これらの結果は、甲状腺癌進行に関連する組織構築の改変には細胞骨格と細胞間接着のダイナミックな変化が関与することを示唆し、細胞接着性や中間フィラメントの調節異常がPTCの予後不良亜型やPDTCの形態形成に重要と思われる。さらに、PTCの核内封入体に一致してβ-cateninを認め、Autophagy関連分子であるp62やLC3Bの発現と共局在することが判明した。β-cateninの核内発現には微小なものもあり、Autophagy関連分子と共局在する。これらの発現はPDTCやATCまたは正常濾胞の核内には認めず、PTCの核所見との関連が示唆される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度までに、正常濾胞ではCK8/18がbasilar、β-cateninはlateralを主体に発現があるのに対し、PTCの乳頭状パターンではCK8/18がapical、β-cateninはlateralを主体に発現が観られ、乳頭状パターンではCK8/18の発現極性が変化していることが判明した。高細胞亜型ではβ-cateninの発現が、細胞膜ではなく、核上部に点状に観察され、二重染色で点状の異所性β-cateninはGolgi apparatusに局在しaggresomeを形成していることが推察された。さらにClaudin-1とCK8/18またはβ-cateninの2組の二重染色ではClaudin-1の発現が乳頭状パターンの先端部のapicalに発現が増強し、CK8/18やβ-cateninと共局在するが、他の部分では減少していて、heterogeneityを示すことが判明した。本年度にはPTCの核所見として最も有名な細胞質核内封入体が単なる細胞質の核内への陥入による構造ではなく、Autophagy関連の構造物であることが示唆された。さらに大きさには微小なものがあり、そこからHE染色で認識可能な封入体として成長していく可能性がある。これらの結果は、乳頭がんの乳頭状パターンから、高細胞亜型、Hobnail亜型や低分化がんで、細胞骨格と細胞間接着のダイナミックな変化が関与することが明らかとなり、さらにPTCの細胞質核内封入体の新しい分子病理学的意義の提唱にまで展開できていて、順調と判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在までに甲状腺癌の様々な組織亜型を構成する基本成分について、細胞接着や極性、上皮間葉転換関連の分子発現解析を行ない、細胞内局在の変化や異常から、LOP/LCC形質とEMT形質を解釈し、がん組織形態形成との関係を考察してきた。さらに、PTCの核内封入体の新しい解釈を含めて、学会発表し論文化する。
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