| Project/Area Number |
22K15419
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 49020:Human pathology-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
鈴木 理樹 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00770108)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 高悪性度胎児型肺腺癌 / KMT2C / 腺癌 / クロマチン免疫沈降法 / 肺腺癌 / DNA損傷応答 |
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| Outline of Research at the Start |
肺腺癌は最も頻度の高い肺悪性腫瘍だが，その稀な組織亜型として高悪性度胎児型肺腺癌(H-FLAC)がある．H-FLACでは分子標的薬の適応となるようなドライバー変異の頻度が低いことがわかっているが，その一方で，H-FLACは高い頻度でKMT2Cの変異を有しており，KMT2Cの機能異常がH-FLACの病態に関与している可能性が示唆されている．本研究はヒストンメチル化酵素の一種であるKMT2Cに着目し，クロマチン免疫沈降法を用いたエピゲノム解析を行うことにより，H-FLACの分子生物学的特徴を明らかにすることを目的とする．
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺腺癌は最も頻度の高い肺悪性腫瘍であるが，その稀な組織亜型として高悪性度胎児型肺腺癌(H-FLAC)がある．申請者らの研究成果により，H-FLACは通常型肺腺癌とは異なった病理学的特徴を有する予後不良な腫瘍であることや，分子標的薬の適応となるようなドライバー変異の頻度が低く，PD-L1発現も低い傾向にあることがわかっている．その一方で，H-FLACは高い頻度でKMT2Cの変異を有しており，KMT2Cの機能異常がH-FLACの病態に関与している可能性が示唆されている．本研究はヒストンメチル化酵素の一種であるKMT2Cに着目し，クロマチン免疫沈降法(ChIP)を用いたエピゲノム解析を行うことにより，H-FLACの分子生物学的特徴を明らかにすることを目的とする．特に，KMT2Cの機能異常がDNA損傷応答やPARP1阻害剤感受性に関与しているとの報告があり，肺癌におけるPARP1阻害剤の有用性についての基盤的研究となることが期待される．
2022年度では，まずH-FLAC成分を含む肺腺癌17例と，比較対象群として通常型肺腺癌17例の選定を行った．いずれも外科的切除材料から抽出した．通常型肺腺癌症例は，H-FLAC症例の年齢，性別，進行期，喫煙歴の有無などとマッチングするものからランダムに選んで抽出した．次に，これらの症例のFFPE検体を用いて，KMT2Cの免疫組織化学的検討を行った．発現強度に応じてscore 0から3+に分類して評価した結果，H-FLACの成分ではscore 1+が9例，score 2+が6例，score 3+が2例だったのに対し，通常型肺腺癌ではscore 1+が1例，score 2+が4例，score 3+が12例であり，H-FLACにおいて有意なKMT2Cの発現低下が認められた．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
症例の抽出は完了しており、解析も順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は，RNA-seqによる発現解析やChIP解析を進めていく予定である．
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