| Project/Area Number |
22K15419
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 49020:Human pathology-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
鈴木 理樹 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00770108)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 高悪性度胎児型肺腺癌 / KMT2C / 腺癌 / クロマチン免疫沈降法 / 肺腺癌 / DNA損傷応答 |
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| Outline of Research at the Start |
肺腺癌は最も頻度の高い肺悪性腫瘍だが，その稀な組織亜型として高悪性度胎児型肺腺癌(H-FLAC)がある．H-FLACでは分子標的薬の適応となるようなドライバー変異の頻度が低いことがわかっているが，その一方で，H-FLACは高い頻度でKMT2Cの変異を有しており，KMT2Cの機能異常がH-FLACの病態に関与している可能性が示唆されている．本研究はヒストンメチル化酵素の一種であるKMT2Cに着目し，クロマチン免疫沈降法を用いたエピゲノム解析を行うことにより，H-FLACの分子生物学的特徴を明らかにすることを目的とする．
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺腺癌は最も頻度の高い肺悪性腫瘍であるが，その稀な組織亜型として高悪性度胎児型肺腺癌(H-FLAC)がある．申請者らの研究成果により，H-FLACは通常型肺腺癌とは異なった病理学的特徴を有する予後不良な腫瘍であることや，分子標的薬の適応となるようなドライバー変異の頻度が低く，PD-L1発現も低い傾向にあることがわかっている．その一方で，H-FLACは高い頻度でKMT2Cの変異を有しており，KMT2Cの機能異常がH-FLACの病態に関与している可能性が示唆されている．本研究はヒストンメチル化酵素の一種であるKMT2Cに着目し，クロマチン免疫沈降法(ChIP)を用いたエピゲノム解析を行うことにより，H-FLACの分子生物学的特徴を明らかにすることを目的とする．特に，KMT2Cの機能異常がDNA損傷応答やPARP1阻害剤感受性に関与しているとの報告があり，肺癌におけるPARP1阻害剤の有用性についての基盤的研究となることが期待される．
2022年度では，H-FLAC成分を含む肺腺癌17例と，比較対象群として通常型肺腺癌17例の選定し，これらの症例のFFPE検体を用いてKMT2Cの免疫組織化学的検討を行った．
2023年度では，H-FLAC成分を含む肺腺癌17例と通常型肺腺癌17例のRNA-seqを行った．両群の間において転写レベルでのKMT2C発現に有意差はみられなかった．しかしBRCA1/2やATRの発現には有意差が認められ，これらの発現にはKMT2Cの免疫染色の結果と相関する傾向がみられた．ChIP解析に関しては条件検討中であり，ChIP解析の結果と合わせて検討を進めていく予定である．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
ChIPの条件検討に時間を要しているため．
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| Strategy for Future Research Activity |
ChIPの条件検討が済み次第，ChIP解析を行い，免疫染色やRNA-seqのデータと合わせて検討を進めていく予定である．
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