| Project/Area Number |
22K15447
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 49030:Experimental pathology-related
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
峰岸 かつら 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 遺伝子疾患治療研究部, 室長 (60568814)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | デュシェンヌ型筋ジストロフィー / ジストロフィン / ユートロフィン / 精子 / 細胞骨格 / 発生生物 |
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| Outline of Research at the Start |
ジストロフィンは、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの責任遺伝子として知られており、筋組織における機能について解析が古くから進められている。一方でジストロフィンは筋組織以外においても発現がみられる。申請者は中でも精子におけるジストロフィンおよびジストロフィンのホモログであるユートロフィンの発現に着目した。DMDモデルマウスであるmdx3CVでは精子の運動能の低下がみられたことから、ジストロフィンは精子の運動に関与していることが示唆される。申請者はこれらの因子が精子の構造を維持するメカニズムに関与していると仮説をたて、DMDモデルマウスを用いて検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
DMDは、Duchene (デュシェンヌ)型筋ジストロフィー（Duchenne muscular dystrophy： DMD）の責任遺伝子として単離された。DMDは、X染色体上に存在する遺伝子であり、DMD遺伝子の産物であるジストロフィン・タンパク質は筋組織に発現している。DMD患者では進行性の筋萎縮・筋力低下が生じることが知られている。
ジストロフィン・タンパク質の筋組織における機能についての解析は古くから進められている。一方でDMDの遺伝子産物であるジストロフィンには各種アイソフォーム（Dp）が存在し、筋組織以外においても発現がみられる。本研究の研究代表者は中でも精子におけるジストロフィンおよびジストロフィンのホモログであるユートロフィンの発現に着目した。Dmd遺伝子に変異を持つDMDモデルマウスmdx3CVでは精子の運動能の低下がみられたことから、ジストロフィンは精子の運動に関与していることが示唆される。
筋組織において、ジストロフィンは細胞質内のアクチンと結合し細胞膜の糖タンパク質と複合体を形成することで筋細胞の構造を維持している。このことから、本研究の研究代表者はジストロフィンが精子においてもアクチン骨格系を制御することで、「精子の運動」および、「先体の形態形成・維持」に関与しているのではないかと考えている。
本研究は、ジストロフィンとユートロフィンの精子での機能を明らかにすることによって精子の構造および運動を制御するメカニズムの解明を目指している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の研究代表者によって、ジストロフィンおよびユートロフィンが精子の鞭毛に加え特に頭部の先体(acrosome)に強く局在していることが明らかになり、さらに、Dmd遺伝子に変異を持つDMDモデルマウスmdx3CVだけではなく、mdx23, mdx52とユートロフィンのダブル変異マウスにおいて精子の運動能が低下することが明らかになった。マウスだけではなく野生型の犬の精子においてもジストロフィン・タンパク質が先体(acrosome)に強く局在していることが明らかになり、本研究において種間を超えたジストロフィンの普遍的な役割を明らかにできると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今までの実験の結果を踏まえてジストロフィンアイソフォーム(Dp) の発現パターンが異なる複数のDMDモデルマウスやユートロフィン変異体マウスを用いて引き続き検証する予定である。研究代表者が所属している研究機関において、野生型および筋ジストロフィー犬を維持しており、これを用いることによって種間における比較検討も可能である
本研究を通して、ジストロフィンとユートロフィンの精子での機能を明らかにすることによって精子の構造および運動を制御するメカニズムの解明を目指している。
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