| Project/Area Number |
22K15514
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
Tanimura Keiko 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 研修員 (10768807)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | RET / HER3 / YAP / RET-TKI / 治療抵抗性 / RET阻害薬 / 肺癌 / がん分子標的治療 |
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| Outline of Research at the Start |
RET肺がんにおいては近年新規RET阻害薬が開発・承認され、高い治療効果を示す一方で、既に耐性化の報告も散見されている。がん分子標的治療による抗腫瘍効果が得られている初期段階で生き残った「治療抵抗性細胞」が、後に不可逆的な耐性機構を獲得することで、がんが再発・進行するとされている。そのため、治療抵抗性細胞の段階で適切な治療介入を行うことで、耐性の獲得を防ぎ、がん患者の予後を改善させることが期待できる。本研究は、in vitro、in vivo実験を通して、RET阻害薬によって誘導される治療抵抗性機構を解明し、克服治療法の新規開発と臨床応用へと発展させることを目的として計画・遂行する。
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| Outline of Final Research Achievements |
Among the RET-aberrant cancer cells, HER3 and downstream ERK signaling were activated by RET-TKI exposure in the low-sensitive cell lines to RET tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Furthermore, intracellular YAP was highly expressed in RET-TKI low-sensitivity cells, and the Hippo signaling pathway, in which the transcription factor YAP plays an important role in HER3 activation. These results suggested that YAP-HER3 axis plays pivotal roles for cell survival under an exposure with RET-TKIs in the adaptive resistance to RET-TKIs and the emergence of tolerant cells by RET-TKIs in YAP expressed RET-aberrant cancer, suggesting that YAP/HER3 inhibition and RET-TKIs is a highly potent combination for initial treatment.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
分子標的治療薬は特定の遺伝・分子プロファイルを有する腫瘍において、高い治療効果を示すことが知られているが、奏効が得られない患者も存在する。初期治療抵抗性の機序の解明・克服は、分子標的治療におけるより深い奏効を可能とし、生存予後の改善も期待できるため、多くの研究が進められている。
本研究では、RET異常がんにおけるRETチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）によって誘導される治療抵抗性として、YAP-HER3軸を見出し、治療標的となることを初めて明らかにした。臨床応用されればRETがん患者の予後を改善させる事が期待出来るが、安全性・有効性のさらなる検証が必要である。
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