| Project/Area Number |
22K15514
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
谷村 恵子 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 研修員 (10768807)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | RET阻害薬 / HER3 / 治療抵抗性 / RET / 肺癌 / がん分子標的治療 |
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| Outline of Research at the Start |
RET肺がんにおいては近年新規RET阻害薬が開発・承認され、高い治療効果を示す一方で、既に耐性化の報告も散見されている。がん分子標的治療による抗腫瘍効果が得られている初期段階で生き残った「治療抵抗性細胞」が、後に不可逆的な耐性機構を獲得することで、がんが再発・進行するとされている。そのため、治療抵抗性細胞の段階で適切な治療介入を行うことで、耐性の獲得を防ぎ、がん患者の予後を改善させることが期待できる。本研究は、in vitro、in vivo実験を通して、RET阻害薬によって誘導される治療抵抗性機構を解明し、克服治療法の新規開発と臨床応用へと発展させることを目的として計画・遂行する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ドライバー遺伝子異常に起因する肺癌では、分子標的治療薬によって細胞内シグナルの変化による初期治療抵抗性を示すことが、過去の研究で明らかになっている。RET融合遺伝子に起因する肺癌に於いても同様の機序が想定されたため、治療抵抗性細胞における細胞生存メカニズムの解明と、克服治療法について検討することとした。
複数のRET癌細胞株（肺癌及び甲状腺癌）を用い、in vitro実験によりRET阻害薬の治療抵抗性因子の同定とその克服治療法について検討した。RET癌細胞にRET阻害薬：Selpercatinibを曝露させることで生じる細胞内シグナルの変化をRTK arrayやマイクロアレイを用いて検索したところ、HER3シグナルの活性化が認められた。このHER3シグナルをpan-HERファミリー阻害薬であるafatinibによってRETシグナルと同時に抑制することで、治療抵抗性細胞の生存を抑制出来ることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在in vivoでの検討を進めており、研究の進捗は概ね順調である。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、RETの抑制によってHER3シグナルが活性化するメカニズムの解明と、
RET阻害薬とpan-HERファミリー阻害薬afatinibの併用治療について、in vivoでの検討を予定している
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