呼吸鎖複合体Iによるヒストン修飾制御を介した癌増殖メカニズムの解明と臨床的意義
Project/Area Number |
22K15516
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Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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Research Institution | Showa University |
Principal Investigator |
日暮 大渡 昭和大学, 薬学部, 助教 (50882487)
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Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
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Keywords | ミトコンドリア / 呼吸鎖複合体I / NAD+ / p21Cip1 / SIRT6 / NAD / p21 |
Outline of Research at the Start |
多くの癌細胞では好気的解糖が観察されることから、癌細胞における呼吸鎖の重要性は疑問視されてきた。一方で、呼吸鎖機能を維持しようとする現象も観察され、癌細胞は生存/増殖に呼吸鎖機能を必要としていることが示唆される。しかし、その必要性について、未だ不明な点は多い。 申請者は、乳癌細胞において、p21Cip1の転写制御が、呼吸鎖複合体Iの産生するNAD+によるヒストンのアセチル化制御に基づくことを突き止めた。本研究では、この複合体I由来のNAD+を介したエピジェネティックなp21Cip1発現制御メカニズムを解明する。成果として、当該経路を標的とした癌治療薬開発への貢献を目指す。
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Outline of Annual Research Achievements |
癌細胞の増殖との関係が不明であったミトコンドリア呼吸鎖機能について、具体的な役割とその重要性を示すことを目的として、これまでの予備的検討結果から、ミトコンドリア呼吸鎖機能のうち複合体IのNADH脱水素酵素によるNAD+の産生に着目し、NAD+による細胞周期制御機構の詳細を解析した。 複合体I機能阻害時(NAD+低下時)に、p21Cip1のプロモーター上のヒストンH3の特異的リジン残基のアセチル化が亢進するという予備的検討結果から、本年度は、NAD+依存性脱アセチル化酵素としてしられるサーチュイン(SIRT)の関与について検討を行った。具体的には、SIRT1~7をノックダウンした際に、SIRT6のノックダウン特異的にp21Cip1の転写が亢進した。この結果を踏まえ、複合体I機能阻害に加えSIRT6の活性化剤を処理したところ、p21Cip1の転写亢進が見られなくなった。以上のことから、SIRT6が呼吸鎖複合体Iの下流で癌細胞の細胞周期制御に関与していることが示唆された。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
複合体I機能阻害時のp21Cip1発現の誘導がSIRT6の活性化剤により抑制されたこと、SIRT6のノックダウンによってp21Cip1発現が誘導されたことから、本年度の目的であった「複合体I機能阻害時(NAD+低下時)に観察されるp21Cip1のプロモーター上のH3Kacについて、責任酵素を特定」は一定程度達成されたと考えている。
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Strategy for Future Research Activity |
今後は呼吸鎖複合体I-SIRT6の下流でp21Cip1の発現を制御する転写因子の同定を目指す。さらに呼吸鎖複合体I-SIRT6がp21Cip1の転写を制御する可能性に加えて、他のSIRTによるタンパク質レベルでの制御の介在についても検討を広げる。継続的に研究を遂行、また、発展させ、最終的に国際学術誌において発表することを目指す。
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Report
(1 results)
Research Products
(4 results)