| Project/Area Number |
22K15516
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
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| Keywords | ミトコンドリア / 呼吸鎖複合体I / NAD+ / SIRT3 / SIRT7 / p21Cip1 / SIRT6 / NAD / p21 |
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| Outline of Research at the Start |
多くの癌細胞では好気的解糖が観察されることから、癌細胞における呼吸鎖の重要性は疑問視されてきた。一方で、呼吸鎖機能を維持しようとする現象も観察され、癌細胞は生存/増殖に呼吸鎖機能を必要としていることが示唆される。しかし、その必要性について、未だ不明な点は多い。
申請者は、乳癌細胞において、p21Cip1の転写制御が、呼吸鎖複合体Iの産生するNAD+によるヒストンのアセチル化制御に基づくことを突き止めた。本研究では、この複合体I由来のNAD+を介したエピジェネティックなp21Cip1発現制御メカニズムを解明する。成果として、当該経路を標的とした癌治療薬開発への貢献を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
In this study, I found that inhibition of NADH dehydrogenase activity in respiratory chain complex I induces expression of p21Cip1, accompanying a decrease in NAD+ levels within cells. The decrease in the NAD+ increased acetylation of H3K18 in the region proximal to p21Cip1 promoter by downregulation of SIRT7. Furthermore, a reduction in NAD+ levels result in a decline in SIRT3 activity, which increased p21Cip1 expression at the translational level. These findings suggest that cancer cells maintain their proliferative potential by suppressing 21Cip1 expression by regenerating NAD+ through respiratory chain complex I activity. Importantly, high expression levels of complex I core subunits correlated with poor prognosis in patients with the hormone receptor (+)/HER2(-) subtype of breast cancer. Therefore, NADH dehydrogenase and SIRT3/7 have emerged as promising therapeutic targets against the breast cancer subtype.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
癌細胞の代謝は一般に解糖系に依存しているが、一方で、本研究の成果によると、呼吸鎖複合体ⅠによるNADHからのNAD+の再生が十分に行われないと、SIRT3/SIRT7の活性が低下して翻訳/転写レベルでp21Cip1が誘導され、癌細胞は増殖できなくなる。従って、呼吸鎖活性も癌細胞の増殖能維持に必須である。実際、複合体Ⅰの構成サブユニットの高発現はLuminal型乳癌の予後不良因子であった。従って、呼吸鎖複合体Ⅰ活性を標的とする癌治療はLuminal型乳癌に有望なアプローチとなることが期待できる。
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