Novel therapeutic approach for neuroblastoma by combining anti-cancer drugs with drugs targeting cancer metabolism

• Project/Area Number: 22K15521
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Watanabe Kentaro 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20645006)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: 神経芽腫 / がん代謝 / 小児がん / 動物実験 / 抗がん剤

Outline of Research at the Start

神経芽腫は小児の代表的な難治性腫瘍で、新規治療の開発が望まれる。本研究では「がん代謝」を標的とした治療と抗がん剤の併用による効果を神経芽腫細胞株を用いて検証する。培養環境と腫瘍マウスモデルを用いた毒性試験に加えて、薬剤投与後の腫瘍細胞を回収して抽出物に対する解析を行い、投薬により細胞内で起こる変化と反応を観察する。統合解析により投薬に対する神経芽腫細胞の代償性変化を捉え、最適な併用薬剤を選定する。「がん代謝」を標的とする治療の臨床応用へ向けた検討を進め、神経芽腫に対する治療効果を増強しつつ安全性を高めた新たな治療を創出することを目標とする。

Outline of Final Research Achievements

This study aimed to observe the in vivo combined effects of candidate drugs targeting "cancer metabolism" on neuroblastoma for clinical application. We performed expression and metabolite analyses on tumor mouse models by removing the tumors after administration of the candidate drugs. Expression analysis revealed the mechanism of the drug and observed compensatory changes in tumor cells in response to the drug. Meanwhile, metabolite analysis revealed different metabolic profiles in different tumor cell lines, suggesting that the metabolic kinetics of the cells result in different drug effects. We will continue our research to integrate these results to identify candidate concomitant drugs and treatment optimization.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

神経芽腫は小児の悪性固形腫瘍のうち脳腫瘍についで多く、うち半数程度を占める高リスク例の予後は未だに不良である。また、抗がん剤の大量投与による急性期および晩期の合併症も大きな問題である。このため、効果が高く副作用の少ない新規治療戦略が強く求められる。本研究が着目した「がん代謝」の性質は腫瘍細胞に特異的であり、これを標的とした治療は正常細胞への障害が抑えられることが期待できるほか、従来の化学療法とは異なる機序であることから治療効果の上乗せが期待できる。本研究の2つのモダリティによる成果を複合することで、がん代謝を標的とする治療の臨床応用に向けた最適化に役立つことが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Identification of the ultrahigh-risk subgroup in neuroblastoma cases through DNA methylation analysis and its treatment exploiting cancer metabolism (2022)
  • Author(s): Watanabe K, Kimura S, Seki M, Isobe T, Kubota Y, Sekiguchi M, Sato-Otsubo A, Hiwatari M, Kato M, Oka A, Koh K, Sato Y, Tanaka H, Miyano S, Kawai T, Hata K, Ueno H, Nannya Y, Suzuki H, Yoshida K, Fujii Y, Nagae G, Aburatani H, Ogawa S, Takita J.
  • Journal Title: Oncogene Volume: 41 Issue: 46 Pages: 4994
  • DOI: 10.1038/s41388-022-02489-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] がん代謝を標的とした候補薬の神経芽腫におけるメカニズムの検証 (2023)
  • Author(s): 渡邉健太郎、髙杉奈緒、竹林晃、磯部知弥、佐藤亜以子、樋渡光輝、滝田順子、加藤元博
  • Organizer: 第65回小児血液・がん学会学術集会