| Project/Area Number |
22K15524
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
Tanaka Megumu 信州大学, 医学部, 日本学術振興会特別研究員RPD (90786401)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
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| Keywords | アドレノメデュリン / RAMP2 / リンパ節転移 / 高内皮細静脈 / 血管恒常性 / 転移前土壌 / エクソソーム |
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| Outline of Research at the Start |
リンパ節への転移は長らく、リンパ行性転移と捉えられてきた。一方最近になり、リンパ節転移は、リンパ節内血管を介して起こると報告された。
申請者は、アドレノメデュリン(AM)と、その受容体活性調節タンパク：RAMP2が、血管恒常性維持に必須であること、RAMP2-/-では、血管障害による転移前土壌が形成されることから、血管正常化に基づく癌転移抑制法を提唱してきた。その中で、AM-RAMP2系がリンパ節内血管：高内皮細静脈(HEV)の構造・機能維持にも重要な役割を担うことを発見した。
本研究では、AM-RAMP2系によるHEV恒常性維持機能を選択的に操作することで、癌転移を抑制する新規治療法に展開する。
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| Outline of Final Research Achievements |
Adrenomedullin (AM) is a vasoactive peptide. We have reported that knockout mice of AM and its receptor-modulating protein RAMP2 are embryonic lethal with vascular abnormalities. Therefore, we established drug-inducible endothelial cell (EC)-specific RAMP2 knockout mice (DI-E-RAMP2-/-).
In this study, transplantation of Lewis lung carcinoma cells into footpads resulted in that spontaneous metastasis to the lymph node (LN) being enhanced in DI-E-RAMP2-/-. DI-E-RAMP2-/- contained fewer high endothelial venules (HEVs) than controls, and the HEVs that were present exhibited abnormal structures. In DI-E-RAMP2-/-, a significant decrease in T cells was observed, which may suppress the immune system and allow metastasis. Next, we generated mice overexpressing RAMP2 in the EC (E-RAMP2Tg), and contrary to DI-E-RAMP2-/-, LN metastasis was suppressed and survival was improved.
These findings indicate that disruption of vascular endothelial homeostasis is a promoting factor of tumor metastasis.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
アドレノメデュリン（AM）は血管拡張ペプチドとして同定されたが、それ以外にも多彩な作用を有する。様々な病態において、血中AM濃度が上昇することから、AMの臨床応用が期待されているが、AMの血中半減期は短く、慢性疾患への適応には制限がある。我々はAMの受容体活性調節タンパク：RAMPの研究を行っている。今までの検討から、AM-RAMP2系は血管発生だけでなく、血管恒常性維持に必須であり、それらの破綻が癌の血行性転移・リンパ節転移・臓器間転移を促進させる結果を見出した。現在、RAMPに結合する低分子化合物のスクリーニングを進めており、RAMP2の選択的活性化による癌転移抑制薬の開発が期待される。
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