| Project/Area Number |
22K15531
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
田村 亮太 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (60649961)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | NF2 / 神経鞘腫 / 低酸素 / 微小環境 / 免疫 / 神経線維腫症2型（NF2） |
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| Outline of Research at the Start |
2022年度は、保有する神経鞘腫組織及び培養細胞を用いて、NF2関連シグナルと低酸素応答の関連を解析する。HIF-1αの発現抑制及び強制発現を行うことで、in vivoでの造腫瘍能も評価する。2023年度は、組織や動物モデルを用いて、低酸素応答と神経鞘腫内微小環境の関連を解析する。HIF-1α/VEGF-A・VEGFRsシグナルや、その下流のシグナル、さらにはそれらのシグナルにより動員される腫瘍免疫微小環境の解析を行う。この２年間の結果を元に、最終年度でNF2 神経鞘腫に対する新たな治療戦略を提言する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経線維腫症2型（NF2）は、merlin遺伝子変異に基づく多発神経鞘腫を主徴とする稀少難治性遺伝疾患であり、根本的治療法は未だ存在しない。我々は、予備実験でNF2の神経鞘腫内に低酸素環境が存在し、腫瘍の増大と関与する知見を得ており、未だ報告がない新規所見である。そこで本研究課題では、難治性NF2における低酸素や腫瘍免疫微小環境を基盤とした新たな病態を、貴重な臨床検体や動物モデルを用いて構築し、低酸素や腫瘍免疫微小環境を統合的に標的とする新たな治療戦略を提言する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
まず、NF2関連神経鞘腫及び孤発性神経鞘腫のヒト検体を1年目に引き続きさらに3例、10例得ることに成功し、HIF-1α,VEGF-A, VEGFR1, VEGFR2を中心に遺伝子発現を解析を行い、腫瘍の臨床的増大との相関を解析した。NF2関連神経鞘腫及び、孤発性神経鞘腫の初代継代は3割程度の患者で成功するようになり、それぞれさらに1例、3例得ることに成功した。さらに、樹立に成功した細胞株を用いて、聴力障害を安定して生じるモデルを確立した。
さらに本年度は、VEGF-Aシグナルで動員される免疫細胞を含む腫瘍微小環境を遺伝子発現レベルまた、組織学的に解析した。その結果、腫瘍の増大と特に腫瘍関連マクロファージ及び制御性Ｔ細胞の動員が関与しており、またHIF-1αが上昇している検体では特にその動員は多かった。
Syngenic動物モデルに関しては、P0-SchΔ(39‐121) line 27での樹立が想定より困難であったため、現在ウイルスベクターを聴神経に感染させゲノム編集することで腫瘍化すること、もしくはマウスSchwann細胞にin vitroで同様の事を行ってから聴神経に移植するモデルに挑戦している。
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| Strategy for Future Research Activity |
Syngenic動物モデルに関して、引き続き樹立を続け、HIF-1αの活性を抑えることでの増殖抑制効果を評価する。また、もしSyngenic動物モデルが困難であれば、既に樹立済みのヒトSchwann細胞を用いた動物モデルで、同様に評価する。その際は、腫瘍増大抑制のみならず聴力改善効果も評価する。
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