微小環境に応答するPolycomb群依存的ながん幹細胞性質の獲得メカニズムの解明
| Project/Area Number |
22K15533
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
原地 美緒 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 特別研究員 (60905553)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
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| Keywords | エピゲノム / クロマチン修飾 / 悪性脳腫瘍 / EGFR / Polycomb群 / mTOR複合体 / 微小環境 / 脳腫瘍 / エピジェネティクス / 幹細胞性質 / 治療抵抗性 / 幹細胞ニッチ / 腫瘍学 / ポリコーム / polycomb |
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| Outline of Research at the Start |
最悪性度の脳腫瘍である神経膠芽腫（グリオブラストーマ）は、当初は治療効果が見られる抗がん剤や放射線などの標準治療に対して急速に治療抵抗を示すことが知られており、これが完治の大きな障壁となっている。その主な一因として“がん幹細胞”と呼ばれる治療抵抗を持つ細胞集団が腫瘍内に残ることが再発の原因となっていると考えられている。そこで本研究では、Polycomb群の動体解析を主軸とした、培養系での網羅的なエピゲノム解析と、脳腫瘍マウスを用いた個体や組織レベルでの評価を行うことを本研究課題に設定し、将来的な臨床応用を目指した研究を展開する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、治療抵抗を示す根源が腫瘍の幹細胞性質にあると考え、その幹細胞性質の原因となりうる因子の１つがEGFR-mTOR-Polycombシグナルによって引き起こされているのではないかと考えている。最終年度は、グリオブラストーマの細胞株U87を用いて幹細胞誘導を行い、Polycomb群などのエピゲノム因子を標的とした治療モデルを確立し、将来的な臨床応用への可能性を検討した。Polycomb群や初年度で解析したPolycomb群の標的因子に対するノックアウト/ノックインU87細胞株をCRISPR/Cas9によって樹立し、in vitroでのアッセイを行った。具体的には、幹細胞となった脳腫瘍細胞（Neurosphere）の誘導の成否に加えて、細胞増殖能、治療感受性を検証した。
結果として、Polycomb群やPolycomb群の標的因子をノックアウトした変異細胞の一部は、幹細胞化への誘導が失敗し、治療抵抗を示さなかった。すなわち、標的因子のいくつかが治療候補になりうる結果を得た。今後はCRISPRスクリーニングを行い、どういった因子がより強い幹細胞化への責任因子となりうるのか検討を行い、より直接的な治療標的となりうる因子を同定する。
一方で、悪性脳腫瘍の特徴の１つでもある"DNAの低メチル化"が、EGFR-mTOR-Polycombシグナルによって引き起こされていることがわかった。mTOR複合体の１つmTORC1がPolycomb群の構成タンパク（EZH2など）の翻訳を促進して膠芽腫細胞でのPolycombの異常な活性化とヒストンメチル化を促進していることを報告したが[Harachi,2020]、一方でmTORC2がPolycomb群のゲノム結合領域の分布を変えることで、その標的の１つDNAメチル化酵素（Dnmt3A）の発現をエピジェネティックに制御することがわかった[Harachi,2024]。
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Report
(2 results)
Research Products
(1 results)
